超级重磅炸弹系列 之 抗丙肝药物“Sovaldi”！
2017/1/26 药智网

    

    

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     近年来上市的小分子药物当中，可称之为重磅炸弹的药物实属不多，但吉利德公司研发的抗丙肝药物Sovaldi却当之无愧。自2013年年底上市至今，凭借其强势的疗效，Sovaldi迅速占领了全球丙肝药物市场，且三年内的销售额呈火箭式增长，让众多豪门药企羡叹!那么，Sovaldi是如何被发现的？它到底有怎样的疗效？专利情况如何？近年来都有哪些小分子抗丙肝药物上市？今天，我们就共同看一下这枚丙肝药物领域的重磅炸弹~Sovaldi!

    

     1. 信息简介

     药物名称：索非布韦(sofosbuvir)

     商品名：Sovaldi

     作用机制：首个上市的NS5B RNA聚合酶抑制剂

     适应症：慢性丙型肝炎

     规格：400mg

     研发公司：吉利德

     上市时间：2013年12月

     2. 公司简介

     美国吉利德科学公司(Gilead Sciences，Inc.) 是一家以研究为基础，从事药品的开发和销售的生物制药公司，其主要开发领域有抗病毒(包括人类免疫缺陷病毒HIV、乙型肝炎HBV、丙型肝炎HCV)、癌症、呼吸和心血管、代谢药物等等。近年来，该公司通过研发与上市抗HIV感染系列药物，迅速成长为国内外新药领域的生物新贵，2014年又因革命性的产品“超级重磅炸弹”级丙肝新药索非布韦(sofosbuvir，商品名：Sovaldi)和索非布韦/雷迪帕韦(sofosbuvir/ledipasvir，商品名：Harvoni)，一跃成为丙肝市场的绝对领导者。2015年，吉利德发布的年报显示：全年产品销售达321.51亿美元(2014年为244.74 亿美元)，净利181.08亿美元，Sovaldi全年全球销售53亿美元，Harvoni全年全球销售139亿美元，公司一度从中型企业跨入到全球前十的药企阵营当中。

     3. Sovaldi的发现

     吉利德对于索非布韦的发现和拥有，其表象为收购，但实质上是出于对该领域的深入了解和执着。根据文献报道，化合物2'-氟代脱氧胞苷体外对HCV复制子的抑制活性EC90为6μM，化合物2'-甲基胞苷对HCV复制子的抑制活性EC90为19μM，基于这两个化合物结构，Pharmasset公司设计了2'-氟-2'-甲基脱氧胞苷，其对HCV的EC90为5.4μM、对非靶标BVDV的EC90>100μM，且未见细胞毒作用，但2'-氟-2'-甲基脱氧胞苷在体内易被胞苷脱氨酶催化脱氨, 转变为2'-氟-2'-甲基脱氧尿苷而失去活性。不过，通过在肝细胞内磷酸化的过程发现，一磷酸尿苷在肝细胞内可发生二和三磷酸化, 生成的三磷酸尿苷具有较高的抑酶活性，Ki为0.42μM，而且一磷酸尿苷可在肝细胞中长时间存留, 半衰期t1/2为38 h，这些性质成为研发一磷酸尿苷类药物的重要依据。在研究活性的过程同时，为了改善2'-氟-2'-甲基脱氧胞苷的代谢特征，将其羟基进行异丁酸酯化以及用缬氨酸酯化3'-羟基，均提高了生物利用度，改善了药代动力学性质。通过引入前药设计思路进一步对结构进行优化，分别对磷酸酯键、氨基酸侧链以及羧酸酯基进行了变换，最终得到Sovaldi。

    

     4. Sovaldi的作用机制

     Sovaldi是HCV特异性核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂，为一前体药物，其代谢产物为GS-331007，作用靶点是HCV特异性NS5B聚合酶活化位点。Sovaldi在宿主肝细胞内经过2次磷酸化后活化为具有生物活性的三磷酸核苷，其活化主要涉及羧基酯部分被人组织蛋白酶催化连续水解和磷酸酯被组氨酸三联体核苷酸结合蛋白裂解，然后被嘧啶核苷酸的生物合成通路磷酸化。HCV RNA复制时，活化的三磷酸核苷与普通的核苷酸竞争，终止HCV RNA链的形成，从而发挥抗病毒作用。

     5. Sovaldi的临床信息

     吉利德公司开展了4项Ⅲ期临床试验评价Sovaldi，即FISSION、POSITRON、 FUSION、NEUTRINO试验。FISSION试验为一项在国际多地区开展的随机、开放、非劣效性Ⅲ期临床试验(NCT01497366)，针对的是早期未接受治疗的HCVGT2和HCVGT3患者，结果索非布韦+利巴韦林治疗方案可有效改善HCVGT2患者的持续病毒应答率，而HCVGT3的治疗方案需进一步研究，如再加入一种其他作用机制的抗病毒药物或延长给药时间。POSITRON试验为一项在国际多地区开展的随机、开放、非劣效性Ⅲ期临床试验(NCT01542788)，针对的是不利于使用干扰素患者的HCVGT2、HCVGT3感染，结果显示HCVGT2的12周持续病毒应答率高于HCVGT3。FUSION试验是一项在国际多地区开展的随机、开放、非劣效性Ⅲ期临床试验(NCT01604850)，针对早期接受治疗但无应答的HCV GT2和HCV GT3患者，结果显示HCVGT2和HCVGT3的SVR有明显升高，且肝硬化患者SVR提升明显。NEUTRINO试验是一项非比较性、美国国内多中心的Ⅲ期临床试验(NCT01641640)，针对的是早期未接受治疗的HCV GT1、GT4、GT5、GT6感染患者，结果显示Sovaldi对HCVGT1～6都有疗效。

     6. 专利情况

     2011年，吉利德收购Pharmasset后，为自己的丙肝药物阵营增加了40余项抗丙肝药物相关专利，而Sovaldi的核心专利国际公开号为WO2008121634，原专利申请人为Pharmasset公司。对该专利予以授权的国家包括: 美国(授权公开号: US7964580/US8334270/US8580765/US8735372/US8906880)、欧洲(EP2203462)、澳大利亚(AU2008232827/AU2012241173)、日本(JP5318085/JP5539419)、加拿大(CA2682230)、俄罗斯(RU2478104)、韩国(KR1432860)、墨西哥(MX296818)、台湾(TWI357332)、新加坡(SG155711)。在最早于2011年6月授权的美国专利中，权利要求保护的技术方案包括含索非布韦化合物或其立体异构体、包含活性化合物和药学上可接受载体的组合物、丙肝治疗用途、制备方法等。基于上述核心专利，吉利德还陆续申请了索非布韦晶型、制备方法、组合物、治疗用途等各方面的衍生专利，形成了覆盖较为全面的专利网。

     吉利德作为跨国制药企业，对知识产权进行全球布局的决心可从专利申请的途径窥见一斑。国际专利的申请主要分为巴黎公约途径和PCT途径，其中PCT途径具有的预检初审、一表多国等特点，因而更适合同时向多个国家(如5个以上)申请。吉利德专利的PCT占比达到惊人的95%，通过预检初审选择其中有前景的专利进入多个国家，使核心技术的全球化保护成为可能，也为其他新药原研企业树立了极好的榜样。

    

     Sovaldi晶型、制备方法、组合物、治疗用途等各方面衍生专利

     7、近年来上市的抗丙肝小分子药物

    

     8.小结

     如今，当吉利德赚的盆满钵满之时，众多豪门药企对其可谓是既羡慕又佩服，但遥想2011年，吉利德以110亿美元高溢价收购不到百人的Pharmasset公司之时，股价当日暴跌10%所带来的“冷嘲热讽”，又有谁能体会吉利德的隐忍和执着呢？Sovaldi上市仅1年，所有的外界质疑便不攻自破，甚至默克的grazoprevir/elbasvir和百时美施贵宝的daclatasvir也失去了FDA的“突破性药物”资格，使其他抗丙肝药物黯然失色。相信，Sovaldi以及Harvoni会在接下来的几年中持续的给吉利德带来丰厚的利润，而Sovaldi也必将在未来的几年内强势“霸占”抗丙肝药物市场!

    

     参考文献：

     1. Sandra ER，Charles RA.Sofosbuvir: an antiviral drug with potential efficacy against 4 Zika infection[J].International Journal of Infectious Diseases，2016.

     2. Peter JR，Dani A, Richard S, et al.Sofosbuvir plus ribavirin for the treatment of chronic genotype 4 hepatitis C virus infection in patients of Egyptian ancestry[J].Journal of Hepatology,2015,62,1040–1046.

     3. Pierre LB, Josie DM, Michel G,et al.A prodrug strategy for the oral delivery of a poorly soluble HCV NS5B thumb pocket 1 polymerase inhibitor using self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS)[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters ,2015,25,210–215.

     4. Hezhao J, Robert AK, Mia JB, et al.Next generation sequencing of the hepatitis C virus NS5B gene reveals potential novel S282 drug resistance mutations[J].Science Direct, 2015, 477, 1–9.

     5. Eric L,Nancy R,Federico H, et al.Efficacy of Sofosbuvir, Velpatasvir, and GS-9857 in Patients With Genotype 1 Hepatitis C Virus Infection in an Open-Label, Phase 2 Trial[J].Gastroenterology,2016,151: 893–901.

     6. Wang XJ, You JZ. Study on the thermal decomposition of sofosbuvir[J].Journal of Analytical and Applied Pyrolysis,2016.

     7. 黄琦，万新. 吉利德公司抗丙肝药物专利分析[J].中国新药杂志, 2015(22):2526-2529.

     8. 郭宗儒. 基于代谢活化设计的索非布韦[J].药学学报, 2014(10):1479-1482.

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