【药史】从利尿,到降糖,二甲双胍的曲折经历
2018/3/20 药智网

    

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     利尿药项目的失败产品:降糖药苯乙双胍

     美国氰胺公司立达实验室的研究团队,于20世纪40年代末积极开发乙酰唑胺,这种碳酸酐酶抑制剂,原意用来利尿,但后来发现对于治疗青光眼、心脏性水肿、药源性水肿、脑水肿,乃至癫痫小发作和高原性反应有效。

     与立达实验室竞争的是美国维生素集团,在这里,西摩·莱斯特·夏皮罗领导了一个团队,从β-苯乙嗪入手,研究利尿药。并且已经完成了产品的临床前药理毒理研究,还开始了临床研究。

     不过,1952年,乙酰唑胺以“Diamox”为商品名上市。夏皮罗团队对比了自己正在临床试验的产品与乙酰唑胺的效果后,发现自己的产品效果不及对方好,于是美国维生素集团决定中止这一新药研发项目。

     于是,夏皮罗团队手头只剩下了一些三嗪类化合物及相关资料,其中就有β-苯乙双胍。

     受挫的团队正好还有降糖药的研发项目,于是抱着试试看的想法,做了相关化合物的降糖动物实验,发现结果不错,于是转变方向,把它推向降糖药

     1958年临床试验显示这一化合物治疗糖尿病有效,但有一定的消化道不良反应。当年,这一化合物以苯乙双胍为通用名,由瑞士汽巴-嘉基(Ciba-Geigy)药业作为降糖药推向市场,商品名为DBI。在10余年内,成为销量排名第二的降糖药品种。

     不过,夏皮罗本人患有1型糖尿病,本品对此无效,后夏皮罗因本病去世。

     但因为它可以引起乳酸中毒,甚至引起死亡。20世纪70年代,FDA下属研究机构建议禁止苯乙双胍,但汽巴-嘉基公司持有异议。

     1977年7月,美国FDA正式通知全国医生,要求医生们在90天之内,为自己负责的糖尿病患者更换药物,禁止再使用苯乙双胍,正式将其撤下市场。但直到目前,中国、意大利、巴西等多个国家仍在使用。

     被遗忘二十余年的葡萄糖吞噬者:二甲双胍的发现

     而另一降糖药二甲双胍则没有苯乙双胍的副作用。除了降糖外,它还能够保护心血管。它可以降低低密度脂蛋白和三酰甘油的水平,并且不影响体重。二甲双胍的副作用小,较少引起低血糖,不良反应通常为消化道的不适。

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     1922年,埃米尔·沃纳和詹姆斯·贝尔首先报道了二甲双胍,他们通过合成N,N-二甲基胍得到。

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     1923年,英国爱丁堡的一些研究者确定了山羊豆碱的结构。而山羊豆碱的结构与二甲双胍相似。

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     乔治斯·唐雷在1927年发表了自己对于山羊豆碱降糖的动物实验结果。

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     1929年,卡尔·海因里希·斯洛塔和同事,通过兔子模型研究缩二胍化合物的降糖作用,发现二甲双胍作用最强。但对二甲双胍以及癸烷双胍等化合物的研究,很快被胰岛素研究热潮所淹没。

     癸烷双胍又因毒性大而退市,而二甲双胍则被遗忘了20年之久。

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     20世纪40年代末,二甲双胍重新引起人们的重视。1950年,人们发现二甲双胍不会降低动物的血压及心率。同年,菲律宾医生欧塞维奥·加尔恰相信二甲双胍具有抗感染、抗病毒、对抗疟疾以及退热和止痛作用,于是他用二甲双胍治疗流感,结果发现患者的血糖降低了,但并未引起其他的不良反应。

     法国内科医生、糖尿病专家让·斯特内在医院实习时,就研究山羊豆碱的降血糖作用。后来他在巴黎阿伦实验室工作,开始从事双胍类化类化合物降血糖的研究。

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     1957年,斯特内发表了二甲双胍的临床研究结果,证实有优异的降血糖效果。他为二甲双胍起名“Glucophage”,意为葡萄糖吞噬者。

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     1958年,它被引入英国,由阿伦实验室在英国的罗纳分支机构销售。其他双胍类药物也很快进入市场,但20世纪70年代,苯乙双胍等均因副作用而退市,二甲双胍也受到了影响。

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     1976年,牛津大学教授罗伯特·特纳等人领衔,开始了史上最大的糖尿病临床研究:英国糖尿病前瞻性研究,从流行病学角度,对糖尿病治疗进行前瞻性研究。

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     研究从1977年开始,直到1998年才出正式的报告,对二甲双胍的治疗作用给予充分的肯定。在此期间,多个研究团队也对二甲双胍进行了深入研究,得到了非常好的结论。

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     而美国直到1994年才批准二甲双胍,由百时美-施贵宝公司推出。二甲双胍目前还是世界上处方最多的降糖药。2010年美国就开出了4800万个二甲双胍仿制药处方。

     新闻来源:彭雷,《极简新药发现史》

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