【行业】论新时代下的药物知识产品保护体系
2018/4/20 18:15:08 药智网

    

    

     如果您喜欢药智网推送的这篇文章

     欢迎点赞和转发哦~

     关于国内仿制药立项过程中所涉及的专利问题,我们先明确以下三点,然后再对立项中可能会涉及到的专利类型进行逐一理清。需补充一点的是,本文所说的专利是指中国专利。

     1、我国目前尚未建立起药品专利与药品注册审评链接制度,但欧美等发达国家已建立。或者这样理解,我国目前对药品专利尚未延长,保护期限自申请日起20年。

     2、专利的保护范围应以授权的专利文本的权利要求书为准,但凡“发明专利申请公布后的视为撤回”,“发明专利申请公布后的驳回”,“专利权终止”等申请或专利均处于无效状态,这些申请或专利对仿制药的开发不会造成实质性影响。

     3、专利的法律状态是一个动态过程,需随时对与被仿制药相关的专利在中国的法律状态进行升级更新。例如,一项处于“实质审查的生效”的专利申请经一段时间后,其法律状态有可能会变为“发明专利申请公布后的视为撤回”,“发明专利申请公布后的驳回”,甚至“授权”。此外,还应随时跟进原研公司或仿制药公司后续申请的PCT专利在中国的情况。

     在明确上述三点之后,接下来我们需理清与药品相关的专利都有哪些。一般说来,药品所涉及的专利类型有化合物、制备工艺、制剂组合物、联合用药(复方制剂)、晶型、用途和中间体的制备等专利。药品也就是通过上述不同类型的专利从多维度得以保护。立项过程中,需重点对以上不同类型的专利逐一梳理。对于一个在美国获准上市的药物,我们首先可以了解已纳入美国FDA桔皮书中的专利,并对已纳入桔皮书中的各项专利找到相应的中国同族专利及其法律状态。这样,对被仿制药在中国的专利情况大致有一个初步的了解。然后,借助专业数据库如Scifinder等进行系统的文献检索,再对与被仿制药相关的各项专利按专利类型逐一归类分析。

     化合物专利

     首先,应确认美国FDA或EMA等批准的说明书中的化合物结构式。确切的说一定要确认原研上市产品究竟是无水物,水合物还是溶剂化合物。若是水合物或溶剂化合物,应确认水分子或溶剂分子的具体情况。

    

     通常,原研公司先申请通式化合物专利,后申请具体化合物专利。我们常说的化合物专利一般是指具体化合物专利。若通式化合物和具体化合物专利均获得授权,化合物专利的到期时间应以具体化合物专利计。例如,原研公司最开始申请的化合物专利(A专利)获得授权,时隔2年之后申请的一水合物专利(B专利)又获得授权。经调研发现,原研上市产品为一水合物,仿制的对象也是一水合物,此时化合物专利的到期时间以B专利计。

     值得一提的是,化合物专利中往往会公开化合物的具体合成方法,制剂组合物,以及用途(也即是通常说的适应症)。化合物专利中所公开的这些信息不容忽视,意义重大。

     通常,化合物专利无法规避。

     用途专利

     通常,一种药物仅可用于治疗一种疾病。然而,一药多用的情况并不少见(例如,西地那非最开始用于治疗男性勃起功能障碍,后来又被开发为肺动脉高压)。如果被仿制的药品有多种适应症,立项时首先需明确所开发的目标适应症究竟是哪个。

     除非原研公司或其它公司另开发新用途,多数情况下化合物专利公开的适应症往往就是原研公司首先或重点开发的适应症。要确定用途专利的到期时间,首先要确定所开发的目标适应症,然后确认该适应症是否已在化合物专利中公开。若是,用途专利的到期时间以化合物专利计。若不是,应检索到与目标适应症相关的用途专利,并以此作为判断用途专利的到期时间。

     通常,适应症专利无法规避。

     晶型专利

     立项时需关注被仿制药是否存在多晶型。

     除原研公司外,很多仿制药公司在研发过程中若发现被仿制药还存在新的晶型,或已经晶型新的制备方法时都会争先恐后申请专利。当被仿制药品所涉及的晶型专利越多,我们受之干扰就越多。不过,可通过以下思路梳理。

    

     既然我们谈的是仿制药的立项,那么我们首先要确认被仿制药品是否存在多晶型。若存在,首先要通过各种不同途径确认原研上市产品究竟是何种晶型。经确认原研上市产品的晶型之后,再找到与原研上市产品晶型一致的专利,并以此判断晶型专利的到期时间。

     实际上,很多时候我们困惑的不是晶型专利何时到期,而是原研上市产品究竟是何种晶型。仿制药开发过程中,尽管尚未明确要求仿制药的晶型与原研药的晶型完全一致,但需确保仿制药与原研药生物等效。在坚持该原则前提条件下,可有效规避原研公司晶型专利。

     制备工艺专利

     一个化合物可经多种合成方法获得是非常常见。因此,与被仿制药相关的合成工艺专利较多也在情理之中。

     立项时需对专利或非专利文献中所报道的合成方法进行仔细评估,最后从杂质(一般是工艺杂质,API的降解杂质不会因合成工艺不同差异显著),收率,成本,后处理,三废和产业化程度等多因素综合考虑并确定颇占优势的合成路线作为工艺开发路线。

    

     尽管化合物专利已公开被仿制药的一种或多种制备方法,但很多时候后来申请的专利或文献公开的制备方法可能更占优势,这点需仔细评估,权衡考虑。合成路线经确定后,根据所确定的合成路线对应的合成工艺专利确定合成工艺专利的到期时间。

     当然,如果发现已公开的合成路线并非最佳,自行设计出来的路线更具优势也是不错的选择。这样不仅能有效规避他人专利,还可以申请专利,并获得专利保护。行业内,如今这种案例并非少见。

     制剂专利

     如今,一个产品所涉及的制剂专利也是相当多。

     首先需确认被仿制药是单方制剂还是复方制剂,是何种剂型(如片剂,胶囊,口服液或注射剂等),是速释制剂还是控缓释制剂等。其次,重点关注FDA或EMA等批准的说明书中所用到的辅料种类等信息。

     尽管化合物专利给出了简单的制剂配方,但很多时候会发现获批说明书公布的辅料种类与化合物专利公布的辅料种类大不相同。主要是,原研上市产品的最终处方是经过不断的筛选和优化确定,因此不能因为化合物专利给出了制剂配方就忽略了对制剂专利的检索,分析和评估。

    

     当检索到与说明书公布的辅料种类最接近的那篇由原研公司申请的专利时需特别注意,该专利很有可能就是原研公司的核心制剂专利。遇到这种情况,可结合美国FDA桔皮书相关信息进一步确认。若该专利在美国有同族专利且已被纳入FDA桔皮书中,则更应该引起重视。

     对原研制剂专利而言,可通过减少/改变辅料种类或比例有效进行专利规避。对于非原研公司的制剂专利,则无需特异去规避,因为我们做的是仿制药,确保与原研一致即可。

     中间体及制备方法专利

     有关中间体及制备方法的专利也不少见。

     当检索到众多的中间体及制备方法方面的专利时,首先要确认所选择的合成路线会涉及到哪些中间体。千万不要被那些合成路线根本不会涉及的中间体及制备方法专利产生干扰。

     中间体的制备方法专利可通过改变反应条件等进行有效规避。

     API纯化方法专利

     此外,还经常检索到与API纯化方法有关的专利。遇到这种类型的专利时可结合化合物专利,合成工艺专利和晶型专利等仔细分析判断,具体问题具体分析。因为API的纯化方法一般会影响产品质量如杂质,晶型等重要指标。

     经对上述各不同类型的专利厘清之后,对被仿制药品在中国的专利情况就已经有了比较清晰的了解。对尚不能完全确认(如原研公司刚申请的PCT专利,但目前尚未进入中国;法律状态为“实质审查的生效”等)的专利申请仍需随时跟进升级。

    

     总之,专利检索,分析和侵权判断是一项庞大的系统工程。为避免被仿制药品未来上市时不对他人专利构成侵权,应仔细对上述不同类型的专利进行彻底的检索,分析和评估。即使研发过程中检索到新的专利也不容随意作出判断或决定,而需经仔细评估其对被仿制药品的开发是否会造成实质性的影响。

     专利保护

     01

     FDA新药知识产权保护政策

     专利延期:为了鼓励新药研究, 弥补专利权人由于FDA法规审查及新药临床试验所占用的专利时间。具体方法是:1)FDA官方占用的时间占一天补一天;2)专利权人回复官方审查,临床实验,准备文件等占用的时间,用一天补半天,总体不超过5年,延长期加剩余专利期总和不超过14年。

    

     数据独占期:数据独占期不受橙皮书专利的影响,甚至没有专利的新药也可获得数据独占权。有些专利药物会衡量专利权与数据独占权之间的关系,有时会主动放弃专利权,保留数据独占,使得仿制药无法挑战专利。由于FDA对儿童用药的特殊规定,专利药往往在专利到期之前申请儿童用药实验,以此达到延长专利的目的。

     02

     2017——我国新药知识产权政策跟进

     在我国并没有针对新药知识产权的相应保护政策,缺少新药专利延长的相关规定,这都大大削弱了创新药研发企业的积极性。2017年国内医药政策频频更新,其中对新药知识产权的保护措施也有相应升级。

     毕局长讲话:“没有知识产权的保护,就没有创新。新药研发投资大、周期长、风险高,筛选出的化合物,只有万分之几可以成为药品上市;开展临床试验的项目,只有十分之一能够成功上市;因此对新药应给予相应的知识产权保护。”

    

     专利挑战

     通过挑战专利让仿制药在专利保护期内合法上市,打破了在专利框架下专利药与仿制药的平衡。随着仿制药的入市,原创药的市场垄断即刻瓦解,药物价格戏剧性降低,市场份额很快被仿制药替代。

    

     就专利挑战的技术难度而言 ,化合物专利最难,用途专利次之,制剂专利相对最容易。在药物开发过程中,也是先申请化合物专利,再申请用途专利,然后申请制剂专利。

    

     氯吡格雷

    

     抗凝血药氯吡格雷自1998年获得FDA上市批准之后,迅速成长为重磅炸弹级神药,BMS和Sanofi两家公司负责药物的销售,上市三年,年销售额达到10亿美元,接下来的数年销售额一路飙升,成长为年销售额近百亿的神药。原研公司Sanofi对硫酸氢氯吡格雷在全球共申请了28项专利,按照不同层次和时间点进行了严密的专利布局。然而树大招风,氯吡格雷优异的市场表现另人眼红。2001年加拿大的Apotex,向FDA递交了硫酸氢氯吡格雷ANDA,并挑战化合物专利US4847265无效,2006年FDA宣布批准Apotex公司获得该产品的上市许可,但仅上市了3周就被禁售,由此产生了3家公司之间的专利诉讼案。这场Sanofi/BMS与Apotex的血泪交锋史最终以Apotex败诉而收场,但仿制品3周的生存时间,却占领了美国3/4的市场,不仅抢夺BMS约5-6亿美元的销售收入,更直接导致百时美CEO的下台。

     在国内,信立泰药业的氯吡格雷首仿药-泰嘉于2001年就被CFDA批准上市,而原研专利要到2012年才到期,信立泰是如何做到在原研专利保护期内就上市仿制药品的?这要从我国的专利法说起,我国首部专利法,也就是1985~1993年间施行的《专利法》并不保护药品的知识产权,1993年以后的国外药品发明才可以在我国获得专利保护,而法国Sanofi氯吡格雷发明专利于1990年在法国取得硫酸氢氯吡格雷的发明专利。不过1992年12月国家颁布《药品行政保护条例》,对药品知识产权采取了行政干预补救措施,根据规定提出行政保护申请日前尚未在中国销售的药品可在中国申请行政保护。申请人可获得该药品在行政保护期内在中国的独占权,行政保护生效前未获得生产资格的,在行政保护期内将不再批准生产。赛诺菲于2000年3月3日向中国国家药监局申请了“硫酸氢盐氯吡格雷”的行政保护,该行政保护于2000年9月19日获批。而在赛诺菲获批行政保护之前,信立泰已于2000年9月1日已经取得氢氯吡格雷的生产批文。正是这种特殊的国情造就了赛诺菲与信立泰的共享氯吡格雷的市场的格局。

     2018年6月28日-30日,由药智网、中国药房杂志社主办的《2018中国医药研发·创新峰会暨医药企业研发实力百强榜单发布》将在重庆隆重召开,会议将发布聚焦行业目光的“2018中国药品研发实力排行榜”(第三届-医药企业研发实力百强榜单)。

     药品研发实力排行榜专家委员会现开始面向企业募集“2017年未上市药企研发投入数据”,2017年在药品研发领域有一定建树的非上市药企可以通过以下联系方式提供研发投入审计报表等材料,以保证排行榜在更加公平公正公开的环境下顺利发布,也衷心希望药企大牛们能在本届峰会中一展雄姿!

     联系方式

     联系人:曾亚

     电话:19923876948(同微信)

     QQ:2258204924

     邮箱:zengya@yaozh.com

     新闻来源:行舟Drug

     商务合作:185 2338 0314

     157 3056 3797

    

    

    http://weixin.100md.com
返回 药智网 返回首页 返回百拇医药