【春节闲读·开放篇】改革开放之走出去
2019/2/4 10:00:00 药智网
如果您喜欢药智网推送的这篇文章
请在文末点个“好看”哦~
3
第三章 改革开放之走出去
改革开放战略除了“引进来”，另一方面就是要“走出去”。1978年到2017年，医药行业出口金额从2.8亿美元增加到608亿美元，增加217倍。国家统计局数据显示，药品出口额从1998年的6.23亿美元到2016年的70亿美元，增长了11倍，平均增长率达14%。
第一节 改革开放四十年铸就原料药出口强国
图5 1998-2016中国药品出口额
数据来源：国家统计局
1978年，原料药工业总产值(按70年不变价计算)为63.58亿元，十二大类原料药产量4万吨，原料药供应出口4千吨，出口7370万美元。改革开放初期，我国的原料药就已经实现了自给自足。而新的历史机遇，让中国原料药生产企业开始逐步参与国际市场竞争。
2017年，我国西药类产品出口354.56亿美元，增长12.62%。其中，原料药出口291.17亿美元，同比增长13.71%。制剂出口34.56亿美元，同比增长8.32%。生化药出口28.83亿美元，同比增长7.36%。
图6 2017年西药出口比例
数据来源：中国海关
时至今日，中国已经是世界第一大原料药生产国，世界第一大原料药出口国。40年的飞速发展，中国制药人创造了一个又一个举世瞩目的辉煌成就，也铸就了一批世界一流的制药企业。这些企业有的是在销售总量上远超他人，有的是在其特有产品上占优势地位。不同的战略定位、不同的发展模式，经过中国制药人的共同努力，在改革开放发展的大潮中，都取得了相同的优秀业绩。
出口企业案例分析
石药集团
石药集团作为我国医药行业龙头企业之一，总资产320亿元,员工21000人。2017年度财报显示，石药集团市值已突破千亿港币。石药集团已连续多年占据中国原料药出口企业第一名。公司三大原料药产品出口类别抗生素、维生素、咖啡因均在细分领域占有举足轻重的地位。其中，维生素C年产能达4万吨和咖啡因产能1万吨，均位居世界首位，出口金额亦位居中国企业之首。阿莫西林、6-APA、7-ACA、维生素B12等的出口也在国内位居前列。
随着我国环保监管趋严，维生素产能过剩局面有所改观，维生素C国内外销售价格同比走旺，出口价格一度从4美元/公斤涨至7美元/公斤，石药集团也因此而受益，维生素C出口额首次突破2亿美元，同比增长50%以上，遥遥领先于国内其他企业。公司在原料药领域采取聚焦优势产品的战略，仅保留了少数具有技术和规模优势的品种，并做到世界领先。
普洛药业
普洛药业连续多年在我国原料药出口企业中榜上有名。普洛药业是横店集团下医药健康业务企业，其原料药公司浙江普洛康裕、浙江普洛医药、浙江普洛家园、浙江普洛得邦化学等，目前拥有多客户、多产品的API发展优势，销售网络覆盖全国各大大中城市及美国、欧洲、日本、南北美、非洲等各个国家和地区。优势出口产品沙星类(氧氟沙星、左氧氟沙星)、抗病毒类(金刚烷胺、阿昔洛韦)、沙坦类(替米沙坦、伊贝沙坦)及合成青霉素的中间体对羟基苯甘氨酸及其邓钾盐出口金额较大。公司对医药化工板块的整合成效显著，不仅在环保压力下保持住了原料药产品出口优势，还依托强大的原料药基础向制剂领域延伸。
第二节 仿制药出口战绩
2017年,我国西药制剂出口额34.56亿美元,同比增长8.32%。共有73种西药制剂对外出口,激素类、青霉素类、头孢菌素类出口数量分别增长25.4%、7.8%和14.6%,价格分别同比上升7.37%、2.83%和1%。2017年的制剂出口有三个特点，一是国际市场增长点正在发生变化，对欧盟、北美规范市场强劲增长，其中对欧盟出口6.7亿美元，大幅增长53.51%，对非洲出口增长11.2%，而亚洲市场表现平平，出口下降7.83%。二是研发创新型药企出口逐步成为拉动制剂出口主要力量，华海药业、恒瑞医药、桂林南药等制剂企业在出口额保持较快增长的同时，获得美国ANDA的数量也在继续增长，为后续更大的增长打开了空间。
美国是世界第一大医药市场，同时也是医药法规体系最先进的市场。美国注册申报制剂数量和质量一定程度上反应了企业的产品能力和综合实力。目前我国在美国FDA注册申报的制剂产品基本上为仿制药，即ANDA申报。近年来，中国企业在美国ANDA申报中屡创佳绩。截至2017年底，中国企业在FDA拥有的ANDA数量已达154个(不含已撤市产品)。这些ANDA中，大部分为中国企业自主申报，另有一部分是中国企业通过海外并购或技术转让获取的。但无论是自主申报还是通过资本方式获取，都是中国企业实力的体现，是中国制药人实现“走出去”的重要途径。
图7 中国制药企业在美申报的ANDA类型
数据来源：药智数据
目前在市的ANDA申报中，处方药产品占绝大多数，为142个。暂定批准的品种为8个，非处方药为3个。
据药智数据ANDA申报数据，截至2017年底中国企业拥有的ANDA注册登记数量154(不含已撤市产品)中，自2012年开始，年申报数量超过10个，其中2016年开始超过20个，准确来说达到了27个之多，将近2015年的2倍。2017年35个，将近2016年的1.3倍。中国企业在FDA注册申报ANDA数量的快速增长，代表着中国企业的研发实力、生产水平、法规体系的日渐提高和完善。
图8 中国制药企业在美申报的ANDA年表
数据来源：药智数据
同时我们也要看到，中国企业在仿制药研发和ANDA申报方面还有许多路要走。据药智数据显示，实际拥有非撤市ANDA批号的中国企业仅23家。中国第一个获得ANDA批准的制药企业和产品，是2007年华海药业旗下全资子公司Prinston Pharmaceutical申报的奈韦拉平。2007年以前，中国企业所拥有的ANDA批号是通过海外收购或技术转让获得的。而2007年之后，也有部分品种是通过收购获得。国内企业真正自主研发申报的ANDA品种，远不到154个之多。当然，从另一角度看，通过外海收购的方式获得ANDA并不是一件坏事。中国企业在技术实力不足、申报经验不丰富、海外市场无地位的情况下，通过资本收购海外企业、产品、技术，也是实现走出去的重要途经，也是提高自身能力，实现国际化战略的重要手段，也是中国制药人智慧与实力的体现。并且在近几年的ANDA申报中，绝大多数的申报皆为自主研发申报的品种。
图9 中国制药企业在美申报ANDA数量
数据来源：药智数据
表3中国制药企业在美申报ANDA数量年表
出口企业案例分析
华海药业---从首个ANDA到首访专利挑战成功
华海药业是全球最大的抗高血压原料药生产商之一，主要产品卡托普利、依那普利产能位居世界第一，沙坦类产能也在国内占据领先地位，2017年抗高血压原料药出口规模达到1.5亿美元左右，占据公司原料药总出口额的六成以上。
目前，华海药业仍在拓展降压原料药产能，正在南通兴建氯沙坦钾生产基地，预计未来将进一步夯实其在降压原料药领域的优势地位。此外，抗抑郁原料药帕罗西汀的出口也渐成规模，但制剂的出口更能降低环境污染、体现技术含量、获得高额利润。
2014年，华海药业决定从原料药企业转型升级为制剂企业，决意学习印度仿制药厂发迹的路径，并确立了制剂国际化的战略，志在将中国制剂带入国际市场，成长为世界级企业。虽然2014年华海药业决定从原料药企业转型升级为制剂企业，决意学习印度仿制药厂发迹的路径，确立制剂国际化的战略，但当时质疑之声不绝于耳。不过华海仍大手笔投入，2004年10月在有“美国药谷”之称的新泽西州成立全资子公司“华海(美国)国际有限公司”，负责华海在美国市场产品的研发、申报、审批以及销售等。
高调挺进的背后，实际上是创业艰辛。没有符合国际市场的研发生产体系，现有的产品力不强，法规申报零经验，缺乏市场销售渠道，甚至美国市场对中国制造的偏见，都是摆在华海面前绕不过的高山大河。当时大多数人都认为华海国际化的战略为时尚早。然而成功往往都是在别人否定中坚持投入，华海的这一投入就是十年。2013年，华海药业的拉莫三嗪控释片在美国市场有了突破式进展。前三季度，华海最终获得了近1亿元人民币的利润分成，占据美国市场40%的份额。在这之前的海外市场上，华海产品的销售基本无起色。当时华海为节约成本，初到美国的办公室座椅都是自己买来材料进行组装的。
2006年12月，华海将首个中国ANDA—— 奈韦拉平的申报材料递交给美国FDA。之所以选择奈韦拉平，是因为其为抗艾滋病药物，可以走FDA绿色通道。六个月后，华海的奈韦拉平制剂产品和生产线以零缺陷通过美国FDA认证，成为国内首家制剂通过该认证的制药企业。尽管如此，销售上，华海仍没有真正落地美国市场。作为仿制药，奈韦拉平主要由WHO等国际组织采购，面向第三世界国家。不过通过这次申报，华海熟悉并掌握了ANDA申报经验，并开始不断在美国申报ANDA文号。通过自主申报加上海外收购，从2007年到2017年的十年里，华海在美国拥有了33个ANDA文号。加上收购后获得的既往ANDA文号，截至2017年底，华海已经拥有了51个ANDA文号。2018年上半年更是斩获5个ANDA文号。时至本文编辑之时，华海总共拥有非撤市ANDA文号达56个之多。中国海外战略一哥实至名归，遥遥领先于国内其他企业。
华海的海外战略一路丰功伟绩，收获了一个又一个里程碑。在这些里程碑中不得不提到的是，2017年华海药业美国子公司Prinston的帕罗西汀胶囊专利挑战成功。
2017年8月21日，华海药业发布公告，其向美国FDA申报的帕罗西汀胶囊正式获得ANDA文号(207188)。而在此前1个月，美国Haynes and Boone律师事务所发布公告称，华海药业美国子公司Prinston的帕罗西汀胶囊专利挑战成功。若后续原研公司Noven不再上诉，帕罗西汀有望在3个月内正式获得ANDA文号，成为国内第一个专利挑战成功的仿制药。
帕罗西汀胶囊(Brisdelle)由美国Noven公司研发，于2013年6月28日获FDA批准上市，用于治疗中到重度更年期妇女血管舒缩症状(VMS)，是当时唯一一个经FDA批准上市的治疗更年期妇女VMS的非激素用药。该药属于505b2产品，其活性成分甲磺酸帕罗西汀和盐酸帕罗西汀之前均已上市，临床常用于治疗重度抑郁障碍、强迫性神经失调、惊恐性障碍、泛焦虑症、创伤后应激障碍等精神疾病。
华海子公司Prinston与Noven公司此次进行的专利诉讼主要涉及帕罗西汀三个专利，其中，化合物强专利‘5874447’保护期截止时间为2017年6月10日，意味着该专利在此日期后失效，判决结果为不应该被侵权；而另外两项专利‘7598271’与‘8658663’则被认定为无效。尽管有美中不足(由于30个月遏止期已过，所以没有180天市场独占期)，但华海挑战专利的成功毋庸置疑。通过这次专利诉讼，华海建立了专利挑战体系，成为一流仿制药企业。帕罗西汀的专利挑战成功证明华海药业目前已经完成对专利挑战路径的摸索，建立了良好的专利诉讼体系。
这标识着华海已经超越了仿制药专利过期后仿制的第一层次，达到了仿制药的第二个层次：挑战专利；进而向仿制药第三个层次专利期内授权仿制进发，体现了华海在成本、技术、资源等这些核心竞争要素上的不断积累。目前华海药业有100多个仿制药项目在研，涉及40多个专利挑战项目，其中25个产品在抢第一个仿制药上市机会，后续品种可以借鉴帕罗西汀专利挑战且首仿成功经验，创造更多的首仿品种，成为国际一流仿制药企业。
第三节 中国创新药走向世界
1978年以来，我国对新药的定义经历了多次变更，从“中国新”到“全球新”的转变，整整摸索了30年。2016年3月，国家食品药品监督管理总局发布的《关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》(2016年第51号)明确提出注册分类第1类为创新药，境内外均未上市的创新药指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。
说起中国走向世界的创新药，我们首先会想到青蒿素。2015年屠呦呦荣获诺贝尔生理或医学奖后，青蒿素更是再次引起大众的关注。屠呦呦课题组在1972年11月首次获得有效的青蒿素晶体，在1975年底测定了青蒿素的化学结构。结果表明，青蒿素是一种不含氮的、结构完全不同于氯喹的全新药物。1977年，经卫生部同意，研究论文以“青蒿素结构研究协作组”的名义，在《科学通报》上发表，首次向全球报告了青蒿素这一重大原创成果。
为了进一步发挥具有新化学结构类型抗疟药物青蒿素的优势，在构效关系研究和化学结构鉴定基础上，我国及时进行了对青蒿素衍生物的研究开发，双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿素琥酯、蒿乙醚等相继出现。1984年以来, 我国军事医学科学院等单位的学者为促长效、防耐药，提出研制以青蒿素为主联合另一类抗疟药的复方疗法(即后被称为 ACT疗法)，复方蒿甲醚片、含青蒿素的复方磷酸萘酚喹片、双氢青蒿素磷酸哌喹片、青蒿素哌喹片等先后问世。2003年,我国创制的青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素的原料药及其制剂被列入WHO《国际药典》第3版。青蒿素类药物单一用药和以青蒿素为基础的复合治疗逐步推广应用于全球主要疟区。目前，青蒿素及其衍生物是世界上治疗疟疾最有效的药物，ACT疗法已被用于几乎所有国家和地区的疟区,每年治疗病例超过一亿人次。
从青蒿素的发现和发展历程回到中国医药市场，青蒿素无疑给中国创新药研发开了一个好头。但是由于创新药研发的高投入、高风险和长周期性，一般来说，上万个化合物中才可能发现一个分子结构进行新药开发，一个新药研发周期长达10年至15年，需要超过10亿美元的研发费用，从这个意义上讲成功率仅为万分之一。所以，从1978年改革开放以来，药企更趋向于选择相对创新药研发比较容易的仿制药，也造就了改革开放40年大发展过后，中国已经成为全球第二大医药市场，但同时中国95%以上的药品为仿制药的现状。
随着经济不断发展，中国国际地位逐步提升，中国对创新的要求也提到了前所未有的高度。自2015年底以来，国家出台了系列政策以鼓励创新制度变革。在政策“火车头”的带动下，我国创新药研发迈入了快车道。并且，随着CFDA加入ICH，我国药品审评审批的临床规范指导原则与国际接轨，越来越多企业愿意投入到创新药研发中，选择在国内外同时开展临床。根据药智全球药品研发数据库和药物临床试验数据库，筛选统计出了47个正在国外开展临床的国产创新药。
表4 国产创新药在国外临床的最高状态
数据来源：药智全球药品研发数据库、药物临床试验数据库
数据说明：其中某些创新药会存在有多个不同的试验题目，或者一个课题在全球多个国家进行试验，或者多个课题在多个国家进行临床，对此类创新药数据的处理，我们只选了该药在全球临床最高状态的记录。
对以上47条创新药临床试验进行分析，有35条在美国做临床，其次是澳大利亚，这也从侧面反映出了美国市场对中国药企的吸引力。美国是世界第一大医药市场，同时也是医药法规体系最先进的国家，如果一个创新药能在美国上市，也在一定程度上反映了该药物的质量和实力，所以很多企业愿意将创新药的临床试验地选在美国。从创新药的原研企业来看，其自身的创新能力，也决定了他们与国际接轨的速度，江苏恒瑞、百济神州和亚盛医药作为国内创新型的研发企业，都分别有4条记录，他们也是中国走向国际的先发部队。
图10 各企业在海外开展临床的创新药数量(数量≥2)
从最高临床状态来看，49条临床记录中，有24条记录处在临床I期，6条处在临床II期，10条处在临床III期。其中，I期临床占到了总量的近51%，亚盛医药、益方生物、江苏恒瑞、江苏豪森的创新药最高临床状态几乎都集中在这个阶段，这说明中国创新药走向国际的道路还很漫长。不过从I期临床的开始时间来看，24条记录中有22条记录的开始时间集中在2015-2017年，且呈增长态势，到2017年到达顶峰，有10个临床I期记录，这说明中国的创新药数量越来越多了，而且国际对中国创新药的接受度也在慢慢提高。
图11 不同临床阶段的创新药数量
III期临床成功的药品即可上市，III期临床阶段的药品也最有可能成为下一个中国走向世界的创新药。在10条III期临床试验中，有2条是百济神州的创新药，其中百济神州自主研发的高选择性BTK抑制剂-BGB-3111在全球范围内颇受关注，BTK抑制剂潜在市场巨大，而目前市场上只有Ibrutinib一种药物。据百济神州透露，BGB-3111有望在2018年下半年提出上市申请，很可能成为中国首个在美国上市的创新药物。
此外，和记黄埔医药的Volitinib(沃利替尼)和成都康弘生物的Conbercept(康柏西普)关注度也一直很高。Volitinib是一种选择性c-Met抑制剂，虽然c-Met是癌症靶向治疗的常用靶点之一，但是目前还没有成功进入全球市场的c-Met抑制剂，如果Volitinib能顺利完成III期临床，就有可能成为世界上第一个高选择性c-met靶向药物。Conbercept作为我国“十二五”国家“重大药物创制”专项的重大标志性成果，是中国首个获得世界卫生组织国际通用名的拥有全自主知识产权的生物1类新药。而且Conbercept 2016年10月获准在美国“跳级”直接开展III期临床试验，免掉I期和II期，这在国内引起了不小轰动。为了加速Conbercept进入国际市场，2017年10月，成都康弘投入了2.28亿美元与一家美国CRO公司合作开展III期临床试验。
表5 正在进行III期临床的创新药
国产创新药走向世界的途径，除了选择自主在国外开展临床，与海外企业合作出海的案例也是连连不断，特别是2015年以来，尤为频繁，合作金额也在逐渐扩大。2015年10月12日，信达生物与礼来达成3个肿瘤免疫治疗双特异性抗体药物的全球开发合作协议，信达生物由此获得礼来总额超过10亿美元的里程碑付款；2017年7月7日，百济神州与新基达成战略合作，共同开发和商业化用于治疗实体肿瘤的PD-1抑制剂BGB-A317，新基将投入13.93亿美元获得BGB-A317在美国、欧洲、日本和亚洲以外多个国家和地区的开发和商业化授权，此笔交易也创下了目前国内药企单品种收购的“最高价”。
此外，恒瑞在创新药合作出海上也算是一匹黑马，从2015-2018年，恒瑞分别与Incyte、TG Therapeutics和Arcutis达成4个创新药的海外开发协议，合作总额达到了13.68亿美元。
表6 中国创新药海外许可案例
如上表所示，2015年以来，国内创新药无论是选择自主在国外做临床还是和海外企业合作出海，都表现得非常活跃，这也侧面反映了国内创新氛围在逐渐形成，中国研发企业的国际视野在逐渐形成，相信未来中国将有更多的创新药推向全球。
参考文献
[1] 张伯礼.青蒿素的研究与发展[J].科学通报,2017,62(18):1906.
[2]袁亚男,姜廷良,周兴,刘盈.青蒿素的发现和发展[J].科学通报,2017,62(18):1914-1927.
本文摘自《改革开放40年中国医药研发大数据》一书，本书由药智网联合《中国药房》杂志发起编撰，国家药物评审中心主任许嘉齐指导并担任荣誉主编，重庆市药监局原局长张意龙指导，中国药科大学副校长、博士生导师陆涛教授领衔担纲的一部综合性行业报告。在本书即将出版之际，作为粉丝福利，我们摘选了部分章节春节假期期间在药智网微信公众号(yaozh008)上发布，供粉丝先睹为快。内容如有错漏，欢迎大家留言斧正~
新闻来源：药智网
商务合作：183 2385 6316
157 3056 3797
http://weixin.100md.com
返回 药智网 返回首页 返回百拇医药