一种新的蛋白可调节肿瘤免疫并提供治疗靶点
2017/3/14 创新医学网

     近日，来自美国南卡罗来纳医科大学(MUSC)的研究人员于2017年3月13日在Journal of Clinical Investigation期刊上在线发表了一篇文章，其临床前研究结果显示，膜结构域组织蛋白moesin控制调节性T细胞(Treg) 功能以及细胞表面上转化生长因子-β(TGF-β)受体的丰度和稳定性，为癌症免疫治疗提供了一个潜在的治疗靶点。

    

     他们的研究结果显示，TGF-β在蛋白质水平上作用以在肿瘤微环境中产生Treg。尽管人类的免疫系统能消灭癌症，但Treg抑制免疫应答并保护癌细胞免受肿瘤杀伤(即细胞毒性)T细胞。 MUSC研究是第一个表明消除moesin减少TGF-β受体表达和随后的Treg产生以恢复抗肿瘤免疫。

     T细胞，白细胞亚型，在被蛋白TGF-β激活时可以有效地攻击和杀死肿瘤细胞。然而，免疫系统有一个复杂的检查和平衡网络，以确保身体不产生这么多的细胞毒性T细胞，因为它伤害自己的细胞和组织。当免疫反应完成时，TGF-β信号使天然T细胞成为抑制和降解活化的炎性T细胞的Treg，确保它们不过度产生可导致自身免疫疾病的免疫因子。

     癌细胞已经学会劫持这种制衡制度，以躲避肿瘤杀伤T细胞。许多癌症产生TGF-β，其结合肿瘤杀伤辅助性T细胞上的受体，使得它们不能被募集来而对抗肿瘤。 T细胞转化为Treg，其抑制针对癌症的免疫应答。

    

     抑制moesin可以帮助防止天然T细胞转化为Treg，从而恢复抗肿瘤免疫应答。

     “因为moesin支持更多的Treg产生，我们可以设计moesin抑制剂停止或减慢活性TGF-β信号传导并减慢Treg转化，使抗肿瘤T细胞可以有机会看到癌症并根除它，”MUSC微生物学和免疫学系主任和本文的资深作者Zihai Li博士说道。

     早期的研究由Philip Howe博士，MUSC生物化学和分子生物学系主任和本文的共同作者证明，许多TGF-β介导的上皮间质转化基因(包括moesin)被RNA抑制结合蛋白在健康的上皮细胞和moesin表达可以通过TGF-β刺激恢复。

     TGF-β显著增加moesin表达的这种能力导致团队研究moesin在Treg中的作用。与MUSC的其他同事一起，该团队比较了辅助T细胞有无moesin而成为iTreg的能力。他们发现，moesin通过与TGF-β受体(TβR-II)相互作用而促进Treg产生，使其更有效，从而增强TGF-β信号传导。相反，TGF-β信号在缺少moesin的情况下减少，损害Treg的发育和功能。

    

     也许最引人注目的结果是由黑色素瘤小鼠模型中涉及过继性T细胞治疗的研究提供的。在过继性T细胞治疗中，从患有癌症的人或动物“收获”肿瘤杀伤性T细胞，并在被再次输注到供体中之前扩增或以其它方式“增压”。虽然这些回输的细胞可以非常有效地杀死肿瘤，但它们并不总是长期存活，而是为复发设定了阶段。

     MUSC研究小组表明，这些再灌注的抗癌CD8 + T细胞不仅在缺乏moesin的小鼠中经历了快速激活和扩增，而且它们还存活了更长时间，降低了复发的可能性。事实上，在过继性T细胞转移后，所有具有moesin的小鼠复发，而大多数缺少moesin的小鼠被治愈。

     这些研究结果表明，moesin可能是开发新的治疗癌症和Treg相关免疫疾病的治疗靶点。 moesin的化学调节剂可以通过抑制癌症中的moesin或诱导其治疗自身免疫性疾病来控制T细胞的功能。 Moesin调节剂也可以与目前的免疫治疗方案相结合。

     “这些发现对于该领域非常有意义，并为进一步研究替代疗法提供了很多方向。”

    http://weixin.100md.com
返回 创新医学网 返回首页 返回百拇医药