新冠病毒变异可逃逸抗体攻击，疫苗还有效吗？
2021/1/27 20:16:57 医学界
即使病毒突变积累到疫苗完全失效，或只需2-3周，我们也能生产出全新的新冠疫苗。
这两天，关于新冠疫苗和病毒变异株的消息频出。
当地时间1月25日，美国制药公司默克宣布停止新冠疫苗研发。其在研的两款疫苗于早期临床试验显示，无法产生足够的免疫效果。默克的合作伙伴法国巴斯德研究所随后也宣布停止相关研发。
同一天，美国生物科技公司莫德纳声明称，预计100μg剂量、两剂方案接种新冠疫苗mRNA-1273，可预防迄今发现的新冠病毒变异株，包括变异株B.1.1.7和B.1.351等。
《科学》杂志指出，科学界密切关注的新冠变异株主要有3种，分别是B.1.1.7(首现英国)、B.1.351(首现南非)和P.1(也称B.1.1.248，首现巴西)。有研究显示，这3种变异株的传播力较此前毒株更强，至少在60个国家和地区报告检出。2021年1月，中国广东、上海和北京等地亦报告、检出相关变异株。但没有证据显示，它们成为全球主要流行株。
根据莫德纳声明，针对变异株B.1.1.7，新冠疫苗mRNA-1273能诱发抗体反应，保护效力与此前毒株几乎持平。针对变异株B.1.351，其诱发抗体水平是之前的1/6，但仍高于预计具有保护性作用的水平。
莫德纳还表示，已启动两项临床策略。第一，将测试新冠疫苗mRNA-1273的加强剂量，以测试能否提升对变异株的中和效应。第二，启动开发针对变异株B.1.351的新冠疫苗临床前和Ⅰ期临床研究。该全新疫苗暂名为mRNA-1273.351。
“这个消息足以宽慰民众和科学界。它正是我希望看到的。”美国弗雷德·哈金森癌症研究中心研究员特雷弗?贝德福德(Trevor Bedford)告诉《科学》杂志，或许到2021年秋，现有疫苗仍具有足够的保护效力，但需要提前考虑变异株对疫情防控的影响，这关乎疫苗的迭代、分配等问题。
德国马格德堡大学医学院附属医院医务人员正在准备新冠疫苗。/Getty Images
倍受关注的3个变异株
变异是病毒为适应环境而主动求变的一种生存方式。前述3个变异株被指“需要警惕”，原因之一是它们都出现N501Y突变，是病毒S蛋白受体结合区域的位点变异。新冠病毒通过S蛋白，与人体细胞表面的血管紧张素转化酶2(ACE2)结合，从而入侵人体。实验室研究显示，N501Y突变能增加新冠病毒与ACE2的结合力，增强病毒进入人体细胞的能力，从而加快病毒传播。
世界卫生组织(WHO)依据英国短期确诊人数激增，估算过变异株B.1.1.7的传播力，称其传播性增加40%-70%，基本传染数(R0)比原先毒株(R0=1.1)高出0.4-0.6。排除管控措施等因素后，英国伦敦大学卫生与热带医学院数学模型显示，变异株B.1.1.7的传播性约增加56%。
1月22日，英国政府首席科学顾问帕特里克·瓦朗斯爵士(Patrick Vallance)公开表示，英国每1000名60岁以上男性新冠确诊者中，原始新冠毒株可能导致其中10人死亡，B.1.1.7能导致13或14人死亡，死亡率提高30%。但他称，这仅是“初步”数据，具有很大不确定性，有待进一步精确处理。
更多担忧集中于变异株B.1.351和P.1。其传播特性和致死率尚不明确，但基因分析显示，它们还存在E484K和K417N突变。美国得州大学奥斯汀分校专门研究病毒蛋白的分子生物学家杰森·麦克勒兰(Jason McLellan)指出，这两个突变可能协同N501Y突变，使后者更易与人体细胞结合。
此外，E484K突变位于受体结合域的结合序列中。在实验室环境下，这或与病毒逃脱中和抗体的能力相关。南非夸祖鲁·纳塔尔大学生物信息学家Tulio de Oliveira领导研究发现，因这一突变，变异株B.1.351或能逃避3种单克隆药物。康复期患者血清中的中和抗体对该变异株的效应，亦出现下降，平均降幅达8倍。
南非研究人员在预印版平台发表其研究，称这或预示变异株B.1.351很可能致“二次感染”。巴西已证实至少1例由变异株P.1引起的二次感染病例。同时，基于S蛋白研发的新冠疫苗或因之出现“效力降低”。
这一推论得到美国加州理工学院、洛克菲勒大学和美国国立卫生研究院(NIH)的联合研究佐证。科学家分析了两款mRNA新冠疫苗对“假病毒模型”的中和效果。结果显示，与没有突变的毒株相比，志愿者血清对变异株的中和活性显著下降。
现有疫苗仍具有保护效力
“上述都是生物信息学或计算生物学的推测结果，和真实世界未必完全一样。同时，针对变异株的中和抗体水平下降的实验室结果，并不意味着疫苗完全失效。”知名病毒学专家、香港大学医学院生物化学系金冬雁教授告诉“医学界”。
疫苗通过激发人体全身免疫反应发挥作用。其中包括体液免疫和细胞免疫。体液免疫是一种抗体介导的免疫，抗体可以直接中和病毒，阻断病毒进入细胞。一般，疫苗激发人体产生的中和抗体滴度越高，有效性就越强。细胞免疫一方面依靠杀伤性T细胞活化，以清除病毒。另一方面会激发记忆B细胞免疫反应，阻止人体二次感染。
WHO表示，变异株理论上可能降低抗体对病毒的识别能力，但不能完全消除。因为人类免疫系统将识别不止一个S蛋白所在的区域。变异株只能降低对应S蛋白的有效率，不会使疫苗效力完全丧失。
金冬雁称，两个mRNA新冠疫苗已在预印版平台发布研究，都证实其对变异株具有保护效力。“最坏的情况莫过于疫苗仍对变异株具备一定的中和能力，但因活性下降，保护效力有所减弱。如果真出现这种情况，最可能是可以被变异株感染的疫苗接种者会多一些，但至少不会出现重症，传染期也会大大缩短。无论从个体或群体水平，现有的疫苗仍能发挥重要的免疫保护作用。”
德国华裔病毒学家、埃森大学医学院病毒研究所教授陆蒙吉告诉《中国新闻周刊》，评估一款疫苗抵抗变异病毒的能力，主要看它诱导人体免疫反应的多样性。他指出，mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗都可以诱导出体液免疫和细胞免疫。灭活疫苗只能诱导出体液免疫，即产生中和抗体。蛋白重组疫苗抗病毒变异的能力和灭活疫苗差不多。
有观点称，病毒变异速率和感染基数有关。全球感染数量越大，病毒发生严重变异的几率也会增加。金冬雁不认可这一观点。他表示，新冠病毒是冠状病毒中较稳定的一种。相较于流感病毒和艾滋病毒，新冠病毒的变异速率慢得多。也就是说，新冠病毒对人体的适应性已经比较高，不能容忍太多或者太大的变异。能够在人群中保留并逐渐占优势的变异，都会增强病毒的适合度，例如使其传播力增强。一般而言，绝大多数病毒变异的结果都是越变越弱，弱毒株的适合度较高。目前在人体中常见的四种只引起普通感冒的冠状病毒，经过多年的进化，其流行株适合度都很高，但它们刚刚从动物跨种传播到人的初期，其致病性也是较强的。
英国爱丁堡大学教授安德鲁·兰巴特在《对英国新冠病毒变体上刺突蛋白突变的初步基因特征分析》中指出，多数新冠病毒变异株只有几个变异点，且突变是以相对固定的速率进行。其演化规律是以每月1-2个突变的速率不断累积。这个速率是流感病毒的1/2、艾滋病毒的1/4。
此外，中山大学团队于2020年3月发布研究显示，SARS(冠状病毒)感染者血浆中抗体存在12年以上，对新冠病毒可能有抵抗作用。这提示人感染过冠状病毒，机体会作出积极的保护反应。
比疫苗升级更迫切的，是公平可及性分发
“退一万步来说，即使新冠病毒突变积累到一定程度，导致疫苗完全丧失效力，也无需过分担忧。只需2-3周，疫苗生产厂家就可以更换毒株，照同样的规程生产出全新的新冠疫苗。”金冬雁说，流感病毒就是一个典型的可借鉴例子。
流感病毒基因组属于RNA，极易突变，且持续进化。每年2月和9月，WHO会分别针对北半球、南半球，召开季节性流感疫苗研讨会，重点商讨监测数据、实验室和临床研究的结果，评估疫苗有效性，并鉴定新的流感病毒株，制备当年候选疫苗毒株。
金冬雁认为，虽然新冠病毒的变异率远低于流感病毒，但必要时可以采取与流感疫苗一样的策略应对新冠病毒的变异，就是根据主要流行株变化，调整疫苗毒株。但考虑到影响病毒进化和流行的因素有很多，新冠病毒已出现变异株未必都会成为主要流行株。
陆蒙吉指出，如果未来出现变异毒株，不得不重新研发疫苗，不同技术路线疫苗的研发周期基本和这一轮接近。mRNA疫苗和腺病毒疫苗的重新配制(工作)，可以在几周到几个月内迅速完成，灭活疫苗则需要重新研发。
此前，《英国医学杂志》发文称，通过Ⅲ期试验的新冠疫苗均可以根据未来防疫需要进行调整。“一旦监测到病毒发生重大突变情况，BioNTech将能在6周内提供一种新的mRNA新冠疫苗。”2020年12月，德国生物技术公司拜恩泰科(BioNTech)联合创始人乌格·萨因博士(Ugur Sahin)如是说。
武汉大学病毒学国家重点实验室教授徐可告诉“知识分子”，最好的疫苗策略即开发通用型的广谱疫苗。
STAT指出，当下更迫于解决的是疫苗的公平可及性问题。“全球在分发疫苗方面处于灾难性道德失败的边缘。”WHO数据显示，全球95%已接种的疫苗仅局限于10个国家。
“49个收入较高的国家已经接种3900多万剂疫苗，而贫穷国家一共只接种了25剂疫苗。”当地时间1月18日，WHO总干事谭德塞表示，不论就字面还是象征意义看，疫苗对所有人都是一剂强心针。“但现在，我们面临的真正危机是，即便疫苗给某些人带来希望，却也在世界上有疫苗和还没有疫苗的国家间，为不平等的高墙添了一块砖。”
资料来源：
1.Moderna expects vaccine will be protective against variants, but will test boosters to improve immunity. CNN
2.Vaccine 2.0: Moderna and other companies plan tweaks that would protect against new coronavirus mutations. Science. doi:10.1126/science.abg7691
3.Emergence and rapid spread of a new severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2) lineage with multiple spike mutations in South Africa. doi.org/10.1101/2020.12.21.20248640.
4.Comprehensive mapping of mutations to the SARS-CoV-2 receptor-binding domain that affect recognition by polyclonal human serum antibodies. doi.org/10.1101/2020.12.31.425021
5.变异毒株频现，新冠疫苗会失效吗？. 知识分子
6.Covid-19 vaccine basics: Why the rollout is so slow, who can get doses, and what about side effects. STAT
7.人类如何应对新冠病毒变异？. 中国新闻周刊
来源：医学界作者：燕小六审稿：田栋梁校对：臧恒佳
责编：潘颖
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