研究结果阴性,为啥治疗方案却被PI“强推”?
2022/3/2 医学界

     *仅供医学专业人士阅读参考

    

     李俊杰教授带你看懂CALGB 40603数据背后的意义

     对于早期三阴性乳腺癌(TNBC),能否达到病理完全缓解(pCR)可有效预测术前新辅助化疗的长期结局。目前,对于TNBC的新辅助化疗方案,传统蒽环类、紫杉类以及环磷酰胺等为基础的化疗方案较为多见。

     近期,癌症与白血病协作组B(CALGB)40603研究[1]的长期数据于JCO杂志发布。医学界肿瘤频道特别邀请复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授对CALGB 40603研究结果所带来的临床意义与思考进行点评。

     CALGB 40603研究这三处值得重点关注与思考

     Q医学界:能否请您简单介绍一下CALGB 40603研究的发现? 李俊杰教授:CALGB 40603研究探讨了卡铂或贝伐珠单抗能否改善TNBC新辅助化疗患者的长期生存结局及其临床和分子特征。该研究的每一项发现均值得相关学者讨论和关注。CALGB 40603研究可从以下几个方面进行深入思考。

     首先是该研究的设计思路,CALGB 40603研究[2]是一项多中心、非盲、随机对照Ⅱ期2×2析因研究,共入组了443例Ⅱ-Ⅲ期TNBC术前患者,并按1:1:1:1的比例分配至新辅助化疗组、新辅助化疗联合贝伐珠单抗组、新辅助化疗联合卡铂组以及新辅助化疗联合卡铂与贝伐珠单抗组,而这样的“2×2”的分组设计,使得接受卡铂或贝伐珠单抗的患者各有200余例,这很好地促成了这项本难以完成的研究。

    

     图1 CALGB 40603研究设计

     第二,CALGB 40603研究的前瞻性准备以及后续随访工作极为完善、出色。研究数据显示,截至2020年4月的中位随访时间便为7.9年,且后续随访工作仍在继续。同时,研究人员对其中绝大多数患者都进行了基线RNA集分析,这为此次以生物标志物为切入点的研究汇报提供了很好的数据支持。

     当然,这也带来一个值得思考的问题,如何获取患者生物标志物样本?尽管新辅助治疗前可通过穿刺获取患者病灶部位样本,但其准确性较低。而若于患者接受新辅助治疗后进行相关检测取样,则可能面临部分达到pCR的患者无法取得样本的情况。

     第三,pCR能否进一步转化为患者预后获益需要每位学者思考与探索。未能达到pCR的患者其预后究竟如何,能否根据患者病情缓解程度进行分级以预测患者的预后,亦需相关临床工作者未来进一步研究。CALGB 40603研究初步结果表明,卡铂或贝伐珠单抗可显著提高早期TNBC术前新辅助化疗的pCR率,这能否转化为患者预后的改善,同样值得关注。

     尽管未能提升患者长期获益,

     研究PI仍旧坚持推荐此治疗方案!

     Q医学界:您认为CALGB 40603研究对我国临床实践有怎样的指导意义? 李俊杰教授:通过此次报道的数据结果可以看出,尽管新辅助化疗联合卡铂、贝伐珠单抗可以进一步提升TNBC患者pCR率,但最终均未能转化为患者的长期获益,而未达到pCR的患者其预后的确较差,因此本研究也评测了残留肿瘤负荷(RCB)分级与患者5年无事件生存期(EFS)以及总生存(OS)率之间的相关性。

    

    图2 不同RCB分级患者5年EFS与OS数据

     此外,研究也进一步分析了肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、自然杀伤(NK)细胞等多种生物标志物与患者5年EFS以及OS率之间的相关性,这些均可为日后临床实践起到提示作用。

    

    图3 不同生物标志物水平患者5年EFS与OS数据

     研究人员强调,研究入组样本量较少可能是pCR率的提升未能转化为长期获益的原因之一。现如今肿瘤治疗已经进入了免疫治疗时代,KEYNOTE-522研究[3]很好地证明了帕博利珠单抗联合紫杉醇、卡铂与阿霉素或表阿霉素与环磷酰胺新辅助治疗的疗效,并且在术后采取帕博利珠单抗辅助治疗的治疗方案可使患者进一步获益。因此,尽管在CALGB 40603研究中未能观察到阳性结果,作者依旧认为在Ⅱ-Ⅲ期TNBC的新辅助治疗中可以使用紫杉醇联合卡铂的治疗方案。

     未能探索辅助治疗对患者预后的影响是此项研究最大遗憾

     Q医学界:您认为CALGB 40603研究有哪些新颖之处和可优化之处? 李俊杰教授:先前我们提到,CALGB 40603研究在研究之初,进行了很好的基线准备工作,并对不同生物标志物与患者预后的相关性进行了分析,但这很难改变临床实践。因此,未来可以以不同生物标志物为切入点,探讨是否可通过不同生物标志物改变临床决策。

     除此之外,研究中有近半数患者并未达到pCR,而此类患者后续是否有接受强化辅助治疗、接受了何种方案的辅助治疗,研究人员并未进行持续追踪,故而无法判断这是否会影响患者预后,此乃CALGB 40603研究的一大缺陷与遗憾。

     未来对于TNBC新辅助治疗这三点仍需探索

     Q医学界:对于TNBC围手术期治疗还有哪些未被满足的需求? 李俊杰教授:首先,对于患者术前是否需要接受新辅助治疗,术后是否需要接受辅助治疗,目前临床上仍以肿瘤负荷为主要判断依据。未来通过数据模型或相关生物标志物来预测新辅助或辅助治疗的获益是非常值得探索的。

     其次,患者在接受新辅助治疗过程之中,是否可以通过观察患者肿瘤退缩模式、形态以及一些其他特征来预测患者能否在接受新辅助治疗后达到pCR,这对医生临床治疗决策至关重要。当医生可以通过某项指标判断患者无法达到pCR时,便可根据患者病情判断是否进行手术治疗。

     第三,先前已有研究表明,TNBC可能并不是单一的类型。能否对TNBC进一步划分不同亚型,通过什么指标来进行划分,也是未来值得探索的方向。复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科通过系列研究确立了TNBC的“复旦分型”。FUTURE系列研究[3]也成功证实了“复旦分型”指导的精准治疗策略的有效性。能否将“复旦分型”或未来发现的其他划分指标用于指导早期TNBC患者的临床治疗决策,值得探索与关注。

     研究摘要

     研究目的

     CALGB 40603是一项2×2随机II期临床试验,结果显示,在每周一次紫杉醇治疗(wP)基础上加用卡铂或贝伐珠单抗,随后加用多柔比星和环磷酰胺可显著提高II-III期三阴性乳腺癌(TNBC)的病理完全缓解率(pCR)。本次报告了该研究的长期结局(LTOs)和相关终点。

     研究方法

     通过Kaplan-Meier法估计443名患者的LTOs,并通过Log-rank检验和Cox比例风险模型评估了临床特征,病理反应,存在残留病灶(RD)患者的残留肿瘤负荷(RCB)、治疗分配和wP剂量对LTO的影响。研究者统计了患者的无事件生存(EFS),并通过对治疗前肿瘤样本进行mRNA测序预测疗效和患者结局。

     研究结果

     结果显示,在基线特征中,只有临床分期与LTOs相关。在中位随访7.9年时,基因组分析显示卡铂或贝伐珠单抗未能显著改善患者的LTO。pCR患者(n=205,46.3%)的5年EFS(85.5% vs 56.6%,log-rank P<0.0001)和总生存率(87.9% vs 63.4%,P<0.0001)都显著高于RD患者,甚至也高于RCB I类患者。在临床和基因组特征中,肿瘤浸润淋巴细胞和低B细胞受体均匀度等免疫激活迹象与pCR和EFS改善相关。

     研究结论

     接受卡铂或贝伐珠单抗治疗者的pCR率较高。尽管该研究不足以评估这些次要终点,但卡铂和贝伐珠单抗似乎均未能改善LTOs。pCR与更佳LTOs的关联比微小RD与LTOs的关联更强。治疗前肿瘤组织活检中的免疫激活标志物与更高的pCR率生存独立相关。

     专家简介

    

    李俊杰 教授


     复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任医师、医学博士

     现担任科主任助理,浦东病区主任,科室教学秘书

     中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家

     中华医学会乳腺肿瘤学组青年专家

     上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常委及秘书

     中国抗癌协会国际医疗交流委员会常委

     北京癌症防治学会乳腺青委副主任委员

     中华乳腺病杂志中青年编委

     2008年毕业于复旦大学临床医学七年制专业,至美国麻省总院癌症中心进行乳腺癌临床专科进修学习,专注于乳腺癌的临床和基础研究,参与并设计多项国际、国内多中心临床试验,发表SCI论文15篇,最高影响因子33分。

     参考文献:

     [1] Shepherd JH, Ballman K, Polley MC, et al. CALGB 40603 (Alliance): Long-Term Outcomes and Genomic Correlates of Response and Survival After Neoadjuvant Chemotherapy With or Without Carboplatin and Bevacizumab in Triple-Negative Breast Cancer. J Clin Oncol. 2022 Jan 19:JCO2101506. doi: 10.1200/JCO.21.01506. Epub ahead of print. PMID: 35044810. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.21.01506?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

     [2] Sikov WM, Berry DA, Perou CM, et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol. 2015 Jan 1;33(1):13-21. doi: 10.1200/JCO.2014.57.0572. Epub 2014 Aug 4. PMID: 25092775; PMCID: PMC4268249.

     [3] Schmid P, Cortes J, Pusztai L,et al. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 27;382(9):810-821. doi: 10.1056/NEJMoa1910549. PMID: 32101663. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1910549?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

     来源:医学界肿瘤频道作者:会飞的胖子审核:复旦大学附属肿瘤医院 李俊杰责编:郑华菊校对:臧恒佳制版:薛娇

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