【药理学总结】β-内酰胺类抗生素
2017/12/24 21:15:13 医学资料库
β-内酰胺类抗生素
一、分类
青霉素类：天然青霉素、半合成青霉素；
头孢菌素类：一、二、三、四代ˉ非典型的β-内酰胺类、头霉素类；
氧头孢烯类：碳青霉烯类、单环β-内酰胺类、β-内酰胺酶抑制药
二、抗菌机制
作用于青霉素结合蛋白(PBPs)，阻碍细胞壁合成，使细胞壁缺损，水分渗入，菌体膨胀裂解 触发细菌自溶酶，使细菌裂解溶化
影响抗菌作用因素
药物穿透G+球菌细胞壁或G-杆菌外膜(第一道穿透屏障) 难易；药物对 B-内酰胺酶(第二道水解屏障)稳定性；药物与PBPs亲和力
三、耐药机制
1、产生水解酶
窄谱酶
仅能水解青霉素或头孢菌素；
广谱酶
水解青霉素和头孢菌素；
超广谱酶
水解第三代头孢菌素和单环b-内酰胺类，克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生
2、牵制机制
大量B-内酰胺酶与广谱青霉素和第二、三代头孢菌素迅速牢固结合后，使药物停留于G-菌胞膜外间隙；两种或两种以上细菌时，其中一种耐药菌有“牵制机制”，同时也使另一种细菌(可能是敏感菌)受到保护
3、PBPs组成和功能发生变化
耐药菌株降低PBPs与β-内酰胺类亲和力；耐药菌株增加PBPs合成；耐药菌株产生新的PBPs
4、胞壁外膜通透性改变
大肠杆菌突变，使胞膜通道蛋白丢失，通透性减小；铜绿假单胞菌胞壁外膜缺少非特异性孔道蛋白，对B-内酰胺类天然耐药
5、自溶酶减少
细菌对青霉素类抗生素的耐受性，青霉素类抗生素对某些金黄色葡萄球菌具有正常抑菌作用，而杀菌作用较差。原因：细菌缺少自溶酶
四、青霉素类抗生素
(一)青霉素(penicillin)又称苄青霉素、青霉素G
抗菌作用
1.G+菌。 高度敏感： 球菌——肺炎球菌，溶血性链球菌，草绿色链球菌；杆菌——白喉杆菌，炭疽杆菌； 厌氧杆菌——产气夹膜杆菌，破伤风杆菌，难辨杆菌，丙酸杆菌，真杆菌，乳酸杆菌。敏感但易耐药： 金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌——产青霉素酶
2. G-菌。高度敏感：球菌——脑膜炎球菌，韦容球菌；杆菌——流感杆菌，百日咳杆菌；敏感但耐药：淋球菌(产生β-内酰胺酶)
临床应用
首选用药：溶血性链球菌：扁桃体炎，丹毒，猩红热，败血症；草绿色链球菌：治疗和预防感染性心内膜炎；肺炎球菌：大叶性肺炎，中耳炎；放线菌病，梅毒，回归热，钩端螺旋体病，鼠咬热；与抗毒素合用治疗：破伤风，白喉敏感但耐药：流行性脑膜炎，淋病
不良反应
1、变态反应，常见：过敏性休克，溶血性贫血，药疹，药热；罕见：嗜酸粒细胞增多症，颅内压增高。机制：青霉素降解产物等致敏原所致。预防：询问过敏史，皮肤过敏试验。急救：肾上腺素，氢化可的松等
2、赫氏反应：青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热、炭疽病等时，出现症状加剧，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等，发生于治疗内6-8 h，12-24 h内消失。
机制
形成螺旋体抗原-抗体免疫复合物。螺旋体释放非内毒素致热原，对晚期心血管或神经梅毒患者危及生命
(二)半合成青霉素-耐酶青霉素类
异噁唑类青霉素：苯唑西林，氯唑西林，双氯西林和氟氯西林等。耐酶，可口服，胃肠吸收好，仅用于耐药金葡菌所致严重感染，以及需长期用药的慢性感染
(三)半合成青霉素-广谱青霉素类
氨苄西林，阿莫西林(羟氨苄青霉素)。特点：1. 对G+和G-菌均有杀菌作用、2. 可口服 、3. 不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效
(四)半合成青霉素-抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类
羧苄西林(carbenicillin)。对铜绿假单胞菌，变形杆菌，产黑色素类杆菌，放线菌属，某些厌氧菌作用较强；用于铜绿假单胞菌全身感染，变形杆菌，大肠杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属感染；抗菌活性低，易产生耐药性，与庆大霉素配伍，但不能混合静脉注射。
(五)主要作用于G-杆菌的青霉素类
匹美西林，美西林，替莫西林，作用于G-菌，对某些肠杆菌科抗菌活性较强，用于大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属等敏感菌所致泌尿道感染等
五、头孢菌素类抗生素
第一代头孢菌素特点
头孢氨苄、头孢唑啉(先锋霉素V) 头孢羟氨苄、头孢拉定(先锋霉素VI)。
(1)对青霉素酶稳定，可被G-菌的b-内酰胺酶水解；
(2)抗菌谱较窄，对G+菌作用较第二、三代强，对G-菌作用较差；
(3)对肾脏有一定毒性；
(4)用于耐药金葡菌感染，敏感菌所致的轻、中度呼吸道感染、尿路感染
第二代头孢菌素特点
头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛。
对多数b-内酰胺酶较稳定，抗菌谱较广，对G+菌作用与第一代相似或稍弱，对G-菌作用增强，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌粪链球菌作用弱，用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、皮肤、软组织感染，对肾脏毒性较第一代轻
第三代头孢菌素特点
头孢曲松(罗氏芬、菌必治)，头孢噻肟、头孢哌酮(先锋必)，头孢拉定(复达欣)。
抗绿脓杆菌作用最强，对G+菌作用弱于第一、二代，对G-菌作用更强，对铜绿假单胞菌、厌氧菌有效，对粪链球菌、难辨杆菌无效，对b-内酰胺酶稳定，对第一、二代耐药G-菌有效。对肾脏基本无毒性，t1/2较长，分布广泛，组织穿透力强，可渗入脑脊液
第四代头孢菌素特点
头孢匹罗、头孢吡肟(马斯平)、头孢利定。对G+菌和G-菌产生的β-内酰胺酶高度稳定，抗菌谱广，对G+菌，尤其对金葡菌抗菌作用增强，对G-菌范围增加，对部分厌氧菌亦有作用，对铜绿假单胞菌作用强，用于对其他头孢菌素耐药的各种感染，对肾脏基本无毒性
头孢菌素类不良反应
1、过敏反应
皮疹(斑丘疹)——最常见，速发性过敏反应：
过敏性休克、哮喘及荨麻疹。过敏性休克与青霉素类相似，对头孢菌素过敏者，绝大多数对青霉素过敏；
2。肾脏毒性
经肾排泄，第二、三代对肾脏很少或基本无毒性，但仍偶见肾损害，与高效利尿药、氨基苷类抗生素合用，可相互间显著增强肾毒性，禁止合用。第一代头孢噻吩(先锋霉素I)、头孢噻啶 (先锋霉素II)等可引起急性肾功能不全、肾小管坏死、肾坏死
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