HPV疫苗在成年女性应用中的若干问题及建议
2018/11/7 7:30:00 医者部落
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来源：中华预防医学杂志, 2018,52(9) : 879-884.
陈直平 孙晓冬 程晓东 张山鹰 王华庆
宫颈癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率呈逐年上升趋势。世界范围内，宫颈癌是女性的第四大恶性肿瘤，2012年WHO估计全球宫颈癌新发病例数为52.8万，死亡26.6万例，其中85%的病例发生在中低收入国家。根据2018年我国癌症统计数据显示，2014年全国宫颈癌新发病例数估计为10.2万，死亡约3.0万例。近年来，我国宫颈癌发病率呈上升趋势，宫颈癌的防治作为公共卫生问题已引起政府的高度重视和关注。
目前已证实，高危型人乳头瘤病毒(high-risk human papillomavirus，HR-HPV)持续感染，尤其HPV16/18型持续感染是宫颈癌最主要的致病因素。由于宫颈癌疾病预后差、疾病负担重，接种预防性HPV疫苗作为宫颈癌一级预防的重要手段受到全球权威卫生机构或组织的广泛认可。自2006年以来，全球已有3种预防性HPV疫苗上市，即双价、四价和九价HPV疫苗。截至2017年3月31日，全球已有71个国家或地区(占全球总国家或地区数的37%)将女孩接种HPV疫苗纳入国家免疫规划，有11个国家(占全球的6%)也同时将男孩接种HPV疫苗纳入其中。
双价、四价和九价HPV疫苗分别于2016年7月、2017年5月和2018年4月获得我国国家药品监督管理局批准或有条件批准上市。为预防宫颈癌，WHO推荐9~14岁女孩为HPV疫苗接种主要目标群体，在不影响正常免疫接种服务和宫颈癌筛查、符合成本效益原则、经济上可承受、具备可行性的前提下，可推荐≥15岁女性或男性接种HPV疫苗。然而，与未成年女孩相比，成年女性人群中存在HPV高暴露风险、同时符合3种疫苗使用条件、准备或已参与宫颈癌筛查等复杂情况，3种HPV疫苗说明书有关使用规定没有覆盖实际应用中遇到的具体问题，尤其关于成年女性HPV疫苗接种的诸多问题亟待解决。笔者针对浙江、上海、福建成年女性在HPV疫苗接种流程中若干常见问题进行梳理，提出处理相关问题的意见与建议。
成年女性HPV疫苗使用现状
3种疫苗均是以利用基因重组技术，分别以昆虫细胞-杆状病毒或酿酒酵母菌作为表达载体，产生L1衣壳蛋白，HPV L1衣壳蛋白作为抗原有效成分，L1衣壳蛋白自行装配形成HPV型别特异的病毒样颗粒(virus-like particle，VLP)，诱导机体产生特异型L1抗体。病毒样颗粒不含DNA，不具备复制能力。3种疫苗的基本特点见表1。
表1 目前上市的3种预防性HPV疫苗的基本情况
项目
希瑞适?(Cervarix)
佳达修?(Gardasil)
佳达修9?(Gardasil9)
生产厂家
英国葛兰素史克
美国默沙东
美国默沙东
全球上市时间
2007年
2006年
2014年
中国内地上市时间
2016年7月
2017年5月
2018年4月
重组表达系统
昆虫细胞-杆状病毒
酿酒酵母
酿酒酵母
疫苗佐剂
500 μg Al3+(氢氧化铝水合物)及50 μg3-O-去酰基-4'-单磷酰脂A(MPL)
225 μg无定形羟基磷酸硫酸铝
500 μg无定形羟基磷酸铝硫酸盐
预防HPV亚型
HPV16/18
HPV6/11/16/18
HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58
疫苗HPV型别相关疾病
70%宫颈癌[6]，50%HPV相关CIN2/3[7]，25%HPV相关CIN1[7]
70%宫颈癌[6]，50%HPV相关CIN2/3[7]，25%HPV相关CIN1[7]90%生殖器疣[8]
90%宫颈癌[6]，80%HPV相关CIN2/3[7]，50%HPV相关CIN1[7]，90%生殖器疣[8]
推荐接种方案
0、1、6月(3剂次)
0、2、6月(3剂次)
0、2、6月(3剂次)
中国内地适用年龄
9~45岁女性
20~45岁女性
16~26岁女性
注：CIN1：1级宫颈上皮内瘤样病变；CIN2/3：2、3级宫颈上皮内瘤样病变
中国成年女性HPV感染率存在年龄分布的双高峰(17~24岁和40~44岁)，并且成年女性宫颈癌疾病负担较重，因此，成年女性人群在HPV感染高峰年龄之前接种HPV疫苗具有必要性和迫切性。除中国内地外，全球范围内还有美国、欧盟、加拿大、澳大利亚、中国香港等国家或地区已批准成年女性为HPV疫苗适应接种人群。详见表2。
表2 部分国家或地区HPV疫苗批准女性使用年龄(不含中国内地)
国家或地区
双价疫苗
四价疫苗
九价疫苗
美国
9~25岁
9~26岁
9~26岁
欧盟
>9岁
>9岁
>9岁
加拿大
9~45岁
9~45岁
9~45岁
澳大利亚
10~45岁
9~45岁
9~45岁
中国香港
>9岁
>9岁
>9岁
发达国家或地区(如美国、加拿大、欧盟等)由于HPV疫苗上市较早，已制定并完善青少年、成人及其他特殊人群的免疫程序，同时针对HPV疫苗在接种过程中遇到的常见问题，整理总结了HPV疫苗使用推荐意见等指南性文件。为促进我国子宫颈癌防控工作开展，2017年国家卫生计生委妇幼司委托中华预防医学会妇女保健分会制定发布了《子宫颈癌综合防控指南》，该指南是目前国内唯一一个以宫颈癌预防与控制为主题的指南性文件，为科学指导和规范宫颈癌防控工作提供了依据。然而，指南尚未涉及HPV疫苗免疫程序、剂次、接种途径、适应证、禁忌证、特殊人群接种的注意事项等具体接种流程中的常见问题。
具体问题及建议
(一)免疫程序相关问题
免疫程序相关问题主要包括接种年龄的界定、剂次接种间隔的处置以及是否需要加强免疫。
1.年龄的界值
该概念是指个体在时间上刚过一个界限，但还未到下一个相关的界限。以四价HPV疫苗为例，"20~45岁"表示20到45岁，即从第20个生日开始到第46个生日前的时间范围。根据四价HPV疫苗在中国内地20~45岁女性开展的三期临床试验方案，符合纳入标准的受试者只要接种首针时的年龄在20岁0天至45岁364天的范围内，即可按照既定免疫程序进行接种。类似地，美国免疫实施咨询委员会(Advisory Committee on Immunization Practices of the United States，ACIP)在《ACIP建议更新：2剂次HPV疫苗免疫程序》中指出，针对9~14岁女孩，采用2剂次HPV疫苗方案的年龄要求为首针在第15个生日前接种。基于此，中国内地对于HPV疫苗接种年龄的解读，可建议采用以首针接种年龄符合疫苗说明书要求年龄范围为标准。
2.接种间隔
3种HPV疫苗的推荐免疫程序为0、1或2、6月分别接种1剂，所有3剂应在1年内完成。双价疫苗第2剂次可在第1剂次后1~2.5个月间接种，第3剂次可在第1剂次后5~12个月之间接种；四价和九价HPV疫苗第2剂次和第1剂次间隔至少为1个月，而第3剂次与第2剂次间隔至少为3个月。根据《ACIP建议：HPV疫苗接种》，若接种总剂数小于3剂，或两剂接种间隔时间小于说明书要求的最小间隔，则需要重新接种该剂次。无论双价、四价还是九价HPV疫苗，若存在免疫程序被中断后需要继续接种疫苗的，接种者无需重新开始免疫程序。特别地，若已接种过第1剂后被中断，后续可以继续接种第2剂，但要求第3剂与第2剂间隔必须不少于12周。
3.加强免疫
接种HPV疫苗后免疫应答的持续性及免疫记忆已被长期随访研究结果证实，目前未有证据显示需要加强免疫。
(二)3种HPV疫苗替换或续用相关问题
双价、四价与九价HPV疫苗的替换或续用相关问题主要包括两种情况：①免疫程序以双价或四价HPV疫苗开始，余下剂次使用九价HPV疫苗；②已完成双价或四价HPV疫苗的完整免疫程序，继续开始九价HPV疫苗3剂次的免疫程序。
1.替换接种
中国内地获批的三种HPV疫苗目前均不推荐在各自的免疫程序内进行替换接种。(1)常规建议：根据2017年WHO立场文件，有关3种HPV疫苗互换使用的安全性、免疫原性或效力的资料十分有限。这些疫苗在特性、组分和适应证方面各不相同，所以在可选择一种或多种疫苗的地区，应努力做到统一接种程序的各剂次使用同一种疫苗。(2)特殊情况：WHO指出，如果不清楚上一剂次接种的是何种疫苗或已无法获得该种疫苗，可允许接种任何一种HPV疫苗以完成推荐的免疫程序。2016年更新的ACIP推荐指出，基于仅预防HPV16/18型引起的宫颈癌及癌前病变而言，如果以四价或双价HPV疫苗开始接种程序，余下剂次可以换用九价HPV疫苗以完成整个接种程序。目前，在3种疫苗已批准的中国内地说明书中均强调尚无临床数据支持3种疫苗可以互换使用。
2.继续接种
根据2017年WHO立场文件，从公众卫生角度而言，双价、四价和九价HPV疫苗在预防HPV16/18型相关的宫颈癌方面可以提供相同的免疫原性和保护效力。
根据中国流行病学数据，HPV16/18/33/52/58型感染在中国女性很常见，在细胞学正常、低级别宫颈癌前病变、高级别宫颈癌前病变及宫颈癌患者中均为前五位；尤其HPV52/58型，在中国宫颈癌患者中的占比明显高于全球，分别为6.5%比3.5%及8.2%比3.9%。因此，九价HPV疫苗所带来的更多HPV型别特异性保护可使中国女性获益更多。目前HPV疫苗在我国属于第二类疫苗，接种单位应依据"知情同意、自愿自费"的原则，科学告知接种者，为愿意接种者提供疫苗接种。
美国疾病预防控制中心、美国儿科学会(American Academy of Pediatrics，AAP)等机构指出，基于约70%宫颈癌与3种疫苗均覆盖的基因型HPV 16/18型相关，从国家免疫规划资源合理利用的角度，不推荐已接种过双价或四价HPV疫苗3剂次完整程序的人群继续接种九价HPV疫苗，但继续接种九价HPV疫苗并不会提高不良事件的风险。如果完成3剂四价HPV疫苗接种后需要接种九价HPV疫苗，则至少间隔12个月后才能开始接种，且接种剂次为3剂。研究结果显示，四价HPV疫苗受试者对继续接种九价HPV疫苗的耐受性良好，并且可针对HPV 31/33/45/52/58型产生特异性免疫应答。目前尚无接种过3剂四价HPV疫苗再接种少于3剂次九价HPV疫苗的临床研究，接种3剂双价HPV疫苗后接种九价HPV疫苗的相关临床研究亦未开展。
(三)与其他种类疫苗联用相关问题
与其他疫苗联用主要包括HPV疫苗与其他非HPV疫苗同时接种或间隔接种。2017年WHO立场文件指出，已开展双价与四价疫苗分别与乙型肝炎疫苗、甲乙型肝炎联合疫苗、吸附无细胞百白破联合疫苗、吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎联合疫苗、四价脑膜炎球菌结合疫苗同时接种或间隔接种的免疫原性与安全性研究，未发现有临床意义的相互干扰抗体应答，与单独接种相比，同时接种或间隔接种未增加不良事件的发生风险。另外，九价HPV疫苗与吸附无细胞百白破联合疫苗、吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎联合疫苗、四价脑膜炎球菌结合疫苗同时接种的研究结果也未发现存在相互干扰抗体应答，同时也未增加不良事件的发生风险。然而，流感疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗与任何HPV疫苗联用的效果尚无临床证据。
(四)疫苗接种前后相关问题
疫苗接种前后相关问题主要包括接种前HPV DNA检测、接种后检测HPV抗体滴度以及接种后定期宫颈癌筛查等方面的问题。
1.接种前无需进行HPV DNA检测
包括WHO、ACIP、美国妇产科医师学会(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)、加拿大免疫咨询委员会(National Advisory Committee on Immunization，NACI)、中华预防医学会妇女保健分会在内的国内外卫生机构组织均指出：HPV疫苗接种前无需进行HPV DNA检测。
2.接种后无需进行HPV抗体检测
现有研究显示，HPV疫苗的免疫原性(抗体水平)不能等同于保护效力。免疫原性是指抗原能刺激机体免疫系统产生抗体和致敏淋巴细胞的特性。保护效力一般是通过比较疫苗组和安慰剂组的临床终点事件发生率(如发病率、感染率、细菌定植等)来证实，但与预防CIN2/3或抗持续感染所对应的HPV抗体水平的最低阈值尚未明确。其次，国内外暂无检测HPV疫苗抗体的标准品、统一机构及试剂。不同HPV疫苗采用的抗体检测方法不同，两种方法的检测结果不具备可比性。最后，即使在接种疫苗数年后接种者的抗体水平出现下降，但由于免疫记忆机制的作用，已证实疫苗型别特异性的保护效果持续存在。因此，对于接种者而言，疫苗接种后没有必要进行HPV抗体检测。
3.宫颈癌筛查
HPV疫苗接种不能取代常规宫颈癌筛查，也不能取代预防HPV感染和性传播疾病的其他措施。因此，按照相关部门建议常规进行宫颈癌筛查依然极为重要。
(五)特殊人群接种相关问题
特殊人群主要包括HPV DNA检测阳性或宫颈细胞学检查异常者、孕妇、哺乳期女性、免疫缺陷人群及其他特殊人群。
1.HPV DNA检测阳性或宫颈细胞学检查异常者
ACIP、ACOG、NACI等国外卫生组织都指出，无论接种者其HPV感染状态、宫颈涂片结果、是否已有HPV相关的癌前病变或外生殖疣，都推荐接种HPV疫苗，但疫苗对已经存在的疫苗型别HPV感染及相关病变不会产生任何治疗效果。
2.孕妇
包括WHO在内的权威组织都认为，据已有的妊娠期间意外接种的孕妇结局数据以及来自妊娠登记系统获得的数据，目前未观察到妊娠期间接种HPV疫苗会升高不良妊娠结局风险。但仍需强调的是，妊娠期间应避免接种HPV疫苗，若女性已经或准备妊娠，建议推迟或中断接种，妊娠期结束后再继续接种，不必采取妊娠干预措施。
3.哺乳期女性
在临床试验中，尚未观察HPV诱导的抗体经母乳分泌情况。由于许多药物可经母乳分泌，因此，哺乳期妇女接种HPV疫苗时应谨慎。哺乳并非HPV疫苗的禁忌证，目前尚无数据证明哺乳期女性接种HPV疫苗会升高自身和婴儿的不良事件风险。
4.免疫功能低下人群
免疫系统受损者可能会降低对主动免疫的抗体应答，无论这种损害是由使用免疫抑制剂、遗传缺陷、HIV感染还是其他原因所导致。与其他疫苗一样，当上述人群接种HPV疫苗时，可能无法产生足够的免疫应答。从现有证据来看，HIV阳性人群、自身免疫性疾病人群(包括系统性红斑狼疮、炎症性肠炎、青少年类风湿性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型皮肌炎等)、免疫抑制性疾病人群(血液干细胞移植、肝移植、肾移植、慢性肾病等)在接种HPV疫苗后，与健康人群比，个别免疫应答水平虽有差别，但对疫苗耐受性良好。由于HPV感染风险的存在，WHO等权威组织依然推荐免疫功能低下和/或HIV阳性人群接种HPV疫苗。
结束语
HPV疫苗可有效预防疫苗相关HPV型别所致的持续感染、CIN1、CIN2/3、宫颈原位腺癌和宫颈癌。不仅仅在小年龄未成年女性人群，在成年女性人群的有效性及安全性也同样得到确认。本文梳理了成年女性在HPV疫苗接种过程中遇到的常见问题和相关建议，相关建议来源主要基于疫苗说明书、国内外权威指南、相关研究文献等内容。需要强调的是，指南的形成是基于循证医学的角度做出的推荐或建议，而在疫苗实际应用中应仍以疫苗说明书为基准。对上述问题的深入研究有待今后国内病毒学、免疫学、流行病学、妇科学、公共卫生、药品评审以及法律相关专业的专家加强合作，早日促成制定适应中国国情的HPV疫苗应用推荐或指南。
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