妇科肿瘤的靶向治疗：蓄势待发
2016/4/7 医学界妇产科频道
张师前写在前面：2015 FIGO妇癌报告已颁布数月，林林总总涵盖了妇科肿瘤诊治防的方方面面，可谓图文并茂，是发展中国家妇科肿瘤医师的“定海神针”，该报告的全文在2015年International Journal of Gynecology andObstetrics 第131 卷增刊发表。中山大学肿瘤医院林仲秋教授不辞辛苦，已就有关妇科肿瘤如子宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、外阴癌、阴道癌等进行详细的解读，并连续刊登于《中国实用妇科与产科杂志》，是难得的宝贵财富。有鉴于此，我们组织有关人员对FIGO妇癌报告的原文有关章节进行翻译，以便于同道们理解原文主旨，更好的把握报告精髓。从今起将不定期的就大家关心的内容，有选择的在本公众号推出，以飨读者。由于译校者水平所限，译文之“雅”恐难以达到，但可保证达“信”，基本做到文从句顺。不足之处恳请海涵。
作者：黄文倩 张师前
来源：张师前(Gynecol-Oncol)
1、现况：迫切的需求
每年都有将近225 000位女性诊断为卵巢癌，而超过140 000位患者因此而死亡。近年来随着观念的改变。我们越来越重视对早期患者进行分期术，越来越努力完成满意的肿瘤细胞减灭术；新的辅助治疗手段在不断地发展(包括腹腔内灌注化疗、剂量密集化疗)，新辅助化疗、姑息化疗等新方案也接连被提出，但是晚期卵巢癌的复发还是难以避免，生存率仍然极低。
在经济欠发达国家以及女性社会地位低的国家中，宫颈癌是女性健康的头号杀手。2012年，约有528 000位女性被诊断为宫颈癌，有226 000位患者因此病死亡。虽然我们在宫颈癌的一级预防(HPV疫苗接种)和二级预防(细胞学筛查、HPV定量检测及分型)方面不断发展，但是在经济欠发达的国家和地区，大部分女性并没有机会接种疫苗或进行筛查，发现宫颈癌时往往已经晚期。
早期或局部晚期的宫颈癌可以通过根治性手术、联合放化疗或二者结合来治疗，但是这种治疗方法在资源缺乏的国家中同样也是稀缺的。此外，已经出现转移的患者、化疗抵抗或复发的患者可选的治疗方案很少。这两种类型的患者迫切地需要新的治疗方法出现。随着对多种癌症的遗传基础的理解不断加深，研究者开发出了针对不同癌症通路的新药物，这种靶向治疗的方式能够保护正常细胞不受伤害，从而减少传统化疗方法带来的化疗毒性及不良反应。
2、卵巢癌
晚期卵巢癌患者有了新的治疗方案：抗血管生成药物和聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP)抑制剂。其他方案还有接种疫苗、抗PD-1/PD-L1治疗等。
2.1. 抗血管生成药物
血管生成指在已经存在的血管上生成新的分支血管的过程。正常状态下，促血管生成和抗血管生成的信号通路之间存在一种平衡，只有在机体需要修复时，才会激活促血管生成作用，促进新血管形成。
这条通路由血管内皮生长因子受体(VEGFRs)调控。三种VEGFRs(VEGFRs1，2和3)亚型与它们的配体结合，这些配体又称为生长因子家族，包括VEGF A到E，能够诱导内皮细胞的增殖和迁移，这种调控又称为“血管生成开关”。而内皮细胞是新血管生成过程中最主要的细胞类型。
一般而言，当肿瘤的直径超过1mm时，单单通过周围组织扩散获取的营养和养分便不足以支持它继续生长。这时候肿瘤必须通过刺激周围血管生成来获取更多的养分。肿瘤细胞周围环境是缺氧的，而且肿瘤本身具有某些遗传物质改变，因此它能够激活“血管生成开关”，产生血管生成因子，从而激活促血管生成信号通路，如VEGF通路。新生的血管不仅为肿瘤生长提供营养，还为肿瘤的转移提供了路径。VEGF信号通路可以在不同水平上被阻断。
靶向治疗与化疗最大的差异在于：靶向治疗不是直接杀死细胞，而是延缓肿瘤的进展。靶向药物的客观缓解率通常很低，但是最终能够延长患者的无进展生存期和总生存期。此外，靶向治疗针对的是肿瘤特异性的分子改变，对正常组织并不产生伤害，所以可以持续使用。
2004年，美国食品与药物监督局(FDA)批准了一种单克隆VEGF-A靶向药物——贝伐单抗，与标准化疗联合用于转移性结肠癌的一线治疗。此后，美国妇科肿瘤学组(GOG)218号试验以及欧洲国家协作卵巢肿瘤组(ICON)7号试验研究了传统化疗添加贝伐单抗对于高危转移型卵巢癌的作用，治疗方案是化疗后添加贝伐单抗维持治疗。这两项实验结果表明添加贝伐单抗能够显著延长患者无进展生存期，因此贝伐单抗获得欧洲药品管理局(EMA)批准。EMA同样批准了贝伐单抗用于复发、铂类抵抗的卵巢癌患者。基于一项III期临床试验AURELIA证实，添加贝伐单抗辅助化疗与传统化疗相比，疾病进展的风险降低52%。
目前，有许多临床试验针对贝伐单抗的最佳用药方法进行研究，包括最佳用药时间(AGO-OVAR-17/BOOST)，联合高剂量密度化疗(GOG 262，OCTAVIA)，联合腹腔内灌注化疗(GOG252)，或联合新辅助化疗(GOG 262，ROSiA)的研究等。VEGF依赖的抗血管形成通路以及Ang1/Ang2-Tie2依赖的通路都是卵巢癌的有效靶点，其他研究者正致力于发现肿瘤预测因子，通过总结大型临床试验中患者的临床特征，或者寻找新的分子生物学标志物，如基因免疫标记、组织学亚型(如增生型、间质型)、Ang1和Tie2受体浓度等。另外有研究者也发现了其他的抗血管生成因子，如Trebananib能够特异性阻滞Ang1和Ang2，阻止他们与Tie2受体结合。与以VEGF为靶点的药物不同，它会带来肠穿孔、高血压等副作用。使用这类药物能够延长复发型卵巢癌患者的无进展生存期。此外，还有其他许多针对VEGF受体信号通路，而不是其配体的相关研究。
抗血管生成疗法的应用同样面临许多障碍。这些药物虽然在临床上有一定的效力，但是费用高昂，在低收入国家中的应用尤其困难。这类药物还有显著的不良反应，包括高血压、血栓形成以及肠穿孔等。此外，血管生成在肿瘤形成中的意义比之前我们对它的理解远为复杂，对于肿瘤、脉管系统以及肿瘤微环境之间的互相作用还需要进一步地研究。
其他正在研究中的药物有帕唑帕尼以及西地尼布。一项II期的非盲临床试验纳入36位CA125升高的铂类敏感型复发卵巢癌患者，并给与他们帕唑帕尼(800mg每日，口服)。结果11位患者(31%)CA125降低，第六个月无进展生存率为17%(95% CI, 6%-33%)。一项II期临床试验，给予47位复发型卵巢癌患者每日西地尼布口服，结果发现中位无进展生存期为5.2个月。
2.2 PARP 抑制剂
PARP抑制剂只对含有同源重组基因缺陷的细胞(如携带BRCA突变的细胞)敏感，能够靶向杀死肿瘤细胞而保留正常细胞。三项临床试验正在研究这种敏感性：ARIEL，SOLO和NOVA试验。根据最新的一项III 期临床试验SOLO的结果，最佳FDA和EMA都批准了一种PARP抑制剂——奥拉帕尼作为预防铂类敏感型卵巢癌复发的维持药物。制药公司也提供了一系列数据支持奥拉帕尼可以用于具有BRCA突变，且已经接受3周期以上的化疗的卵巢癌患者。其他两项III期临床试验正在进行中：SOLO2试验评估奥拉帕尼与安慰剂相比用于维持治疗的效果；SOLO3试验评估针对复发患者，奥拉帕尼与标准化疗相比的治疗效果。
2.3 其他具有生物活性的药物
另一种靶向治疗方法是免疫疗法，如抗PD-1疗法(纳武单抗)可以用于铂抵抗型复发卵巢癌患者，剂量依赖的缓解率可达20%-33%。这种药物可以与抗CTLA-4抗体(益普利姆妈)同时使用，也可以单独应用。其他相关的研究包括mTOR受体阻断剂用于卵巢透明细胞癌，以及MEK抑制剂用于低级别浆液性癌。
3、宫颈癌
肿瘤新血管形成伴随着微血管密度的增加以及内皮细胞标志物(CD31)的高表达，这些均与宫颈癌的发展过程相关。此外，宫颈高级别不典型增生和浸润型癌细胞中VEGF和缺氧诱导因子1α(HIF-1α)表达增高。当VEGF表达上调时肿瘤的浸润更显著。一方面，高危型HPV亚型能够促进HIF-1α蛋白合成，促进VEGF表达；另一方面，当沉默HPV E6 mRNA时，VEGF的表达会下降，而沉默p53基因则对之无影响。这就说明E6蛋白通过非p53基因依赖的途径而促进VEGF的表达。此外，E7蛋白与C端结合时能促进HIF-1α的表达活性，且与E7取代组蛋白脱乙酰基酶HDAV1、HDAC4、HDAC7相关。
最近，基于GOG 240试验得出的总生存期延长的结果，FDA和EMA批准了贝伐单抗联合紫杉醇，加顺铂或拓扑替康作为顽固性、复发性或转移性宫颈癌患者。贝伐单抗与化疗联合能将患者的总生存期延长3.7个月，单纯化疗组OS为12.9个月，而贝伐单抗组为16.8个月。虽然有些人认为这只是一个小小的进步，但是通过新药物不断开发，我们有望能获得更好的总生存期延长。其他VEGF和非VEGF介导药物目前正在研究中，比如帕唑帕尼(一种赖氨酸激酶抑制剂，靶点为VEGF受体)、索拉非尼(多激酶抑制剂)以及另外两种类似药物。目前我们对血管阻断剂(如vadimezan)以及不依赖VEGF通路的血管生成抑制剂(如抑制Tie2-血管生成素2通路)的相关研究资料较少。此外，针对非血管生成信号转导通路的药物，包括Wee1细胞周期检查点抑制剂、Notch通路γ-分泌酶抑制剂也有较好的应用前景。
4、其他妇科癌症
对于其他类型的妇科癌症，生物活性制剂的研究相对较少。与卵巢癌或宫颈癌不同，大约90%的患有子宫内膜癌的女性通过先期手术治疗后，5年生存率能够超过70%。即使子宫内膜癌复发，手术联合放疗也可以作为挽救治疗。然而，虽然放疗、手术和化疗具有很多优势，但是晚期或复发子宫内膜癌患者的预后还是很差，中位总生存期约为7-10个月。
时至今日，我们仍然需要不断发展目前的治疗策略，提出新的治疗手段。子宫内膜癌中VEGF的表达水平与预后显著相关。一项II期临床试验使用贝伐单抗单药治疗复发型子宫内膜癌，结果有40.4%的患者无进展生存期大于6个月。数不清的新药正在不断地研究中，但是晚期或复发子宫内膜癌相关的研究结果常常不尽如人意。这些药物包阿伯西普，它与VEGF-A、VEGF-B以及胎盘生长因子有极高亲和力；沙利度胺，有抗新血管生成作用；吉非替尼和厄洛替尼，是两种赖氨酸激酶抑制剂；西妥昔单抗，是一种单克隆抗体，能够拮抗表皮生长因子受体(EGFR)；曲妥珠单抗和拉帕替尼，都是EGFR2(HER2)抑制剂，能够影响信号转导通路；替西罗莫司和ridaforolimus(一种雷帕霉素的类似物)，能够阻滞PI3K/AKT/mTOR通路。其他激酶抑制剂还有舒尼替尼、布立尼布、索拉非尼和伊马替尼等。还有些药物能够靶向癌基因的表观遗传改变。在I型子宫内膜癌中，表观遗传学的改变尤为重要。
目前各种靶向药物的缓解率普遍低于标准化疗，仅为43.3%-87%。这种现象可能与癌症通路以及相关基因的多样性相关。很多时候仅仅抑制一种分子是远远不足够的。但是若联合使用多种靶向样物，或将靶向药物与化疗、激素治疗同时使用时，也可能会出现药物抵抗的现象。
5、结论
目前靶向治疗的意义尚未明确，不论对于妇科癌症还是其他癌症均是如此。过去的十年中，我们对于多种基因通路和靶向药物的理解越来越丰富。但是只有少数几种药物可以称得上“成功”，其中就包括抗血管生成药物和PARP抑制剂用于卵巢癌的治疗。通过不断寻找合适的临床和分子标记物，将靶向药物给予临床获益最佳的患者，是靶向治疗未来发展的方向。
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