黄体酮注射液新增不良反应，注意！
2016/11/23 医学界妇产科频道

    

     今年海南的黄体酮注射剂不良反应事件风波平息没多久，CFDA就来消息了。

     编辑：666

     来源：医学界临床药学频道

     (原创文章，转载须经授权)

     2016年11月21日，CFDA修订黄体酮注射液说明书，新增相关不良反应及注意事项，具体修订要求如下：

     一、【不良反应】项下增加“注射部位皮疹、瘙痒、疼痛、刺激、红肿, 可形成局部硬结，严重者可发生局部无菌脓肿，也有人工性脂膜炎的病例报告”。

     二、【注意事项】项下增加“本品如长期大剂量应用增加局部硬结风险,偶有发生局部无菌脓肿、人工性脂膜炎等严重的局部反应；通常形成的局部硬结、无菌脓肿的吸收恢复需较长时间”。

     (http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1706/166549.html；链接复制到浏览器中即可打开，下同。)

     说起黄体酮，想必大家都不陌生，越来越多的孕妇在使用黄体酮。黄体酮是卵巢黄体分泌的一种天然孕激素，为维持妊娠所必须，临床上广泛应用于习惯性流产、功能性子宫出血、痛经等症。而近年来关于黄体酮不良反应事件的报道也比比皆是，且多数不良反应事件中患者所用黄体酮剂量较大，使用时间较长。

     1、浙江省黄体酮注射液不良反应事件

     2015年8月30日起，浙江省药品不良反应监测中心陆续收到温州、嘉兴等地群集性药品不良反应报告，反映患者使用天津金耀药业有限公司生产的黄体酮注射液后，出现不同程度的臀部红肿、脂膜炎等不良反应。

    

     2015年9月17日，浙江省食品药品监督管理局发布了《关于暂停销售使用天津金耀药业有限公司生产的黄体酮注射液的通知》，通知将事件定性为严重不良反应，要求辖区内药品经营、使用单位立即暂停销售使用天津金耀药业有限公司生产的全部批次黄体酮注射液。

     (http://zw.zjfda.gov.cn/info!new_detail.do?id=48599)

     事件回应及不同观点：

     天津金耀药业有限公司针对浙江部分地区黄体酮注射液不良事件声明中提到：检查结果显示该品种的原辅料采购、生产过程符合国家GMP要求，药品质量符合国家标准。同时，该公司协同天津市药品不良反应监测中心迅速派出专家赶赴浙江，对患者用药过程进行深入调查。调查发现，涉事患者在使用黄体酮注射液过程中，存在未按照说明书规定用药现象。

     (http://www.kingyork.biz/2015/0922/3668.html)

     天津市药品不良反应监测中心主任宋立刚在沟通会上介绍：药品不良反应是指合格药品在正常用法、用量下发生与治疗目的无关的有害反应。按照药品说明书的要求，黄体酮注射液的每次用量须在20mg(1mg)以内，用药周期不得超过10天；而该中心组织到浙江进行实地调查发现，涉事患者每天注射40mg~100mg，用药周期长达6周~8周。宋立刚表示，经检验，涉事批次的黄体酮注射液质量合格、生产依法依规，此次“黄体酮事件”与药品使用不当有直接关系，不应认定为药品不良反应。

     2、海南省黄体酮注射液不良反应事件

     2016年7月18日，海南省食品药品监督管理局发布关于立即暂停销售使用广州白云山明兴制药有限公司生产的黄体酮注射液的紧急通知，通知提到：2016年7月12日， 海南省药品不良反应监测中心接到海南和京生殖医院等医院报告，反映部分患者因使用黄体酮注射液(主要集中在150909、160111、160206三个批号，广州白云山明兴制药有限公司生产)出现局部红肿、硬结等严重不良反应。

     (http://www.hifda.gov.cn/zwgk/tbgz/201607/t20160718_2065242.html)

    

     事件回应：

     海南省食药监局发布事件处置通告称，涉事的广州白云山明兴制药有限公司生产的3批药品全部符合规定，贮存环节也符合要求。此次事件中，该药品在助孕时使用的剂量已超出使用说明书(使用说明书为10mg-20mg/日，助孕使用剂量多为40mg-100mg/日)，在使用时间上也多为半个月至2个月不等(使用说明书最长标示为10天)。反复注射使药物在注射局部蓄积的可能性增大，因而出现红肿等不良症状的机会增多；还有部分患者是将药品带回居住地由当地医疗机构或者患者自行注射，注射技巧和注射后的护理不当也会增加不良反应症状。

     (http://www.hifda.gov.cn/ztzl/tdzz/htgblsj/201608/t20160809_2086283.html)

     黄体酮注射液为啥会发生不良反应？

     除了每位患者的个体差异，剂型、剂量及辅料均可能是诱导产生不良反应的因素。

     1、剂型、剂量

     黄体酮是油性注射剂，使用过程中注射方法，注射用量和注射部位等因素均能影响到药物的吸收。该药在注射部位吸收缓慢，极易形成硬结或无菌性囊腔而引起注射部位感染；且反复多次注射容易引起局部药物吸收不良、蓄积，而发生皮肤红肿、结节，伴有瘙痒及疼痛(注射反应)，已引起护理界及妇产科医师的关注。而此次CFDA对于黄体酮注射液说明书的修订也主要是新增了注射部位的相关不良反应。

     有研究显示，黄体酮肌内注射不良反应发生率与患者用药剂量有直接关系：每次注射20mg，不良反应发生率为34.7%；每次注射10mg，不良反应发生率为3.8%。

     2、辅料

     黄体酮注射剂的辅料为注射用油，辅料溶剂的品质和用量均会影响药品的质量。而有一些黄体酮注射剂辅料中除了注射用油，还含有苯甲醇成分。国家食品药品监管局还曾发出通知，鉴于反复注射苯甲醇可引起臀肌挛缩症，要求加强苯甲醇注射液管理，不良反应项增加“反复肌肉注射本品可引起臀肌挛缩症”。黄体酮注射剂发生不良反应除了与药物剂量和使用时间相关，辅料也是一种不可忽视的影响因素。

     (http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/73467.html)

     临床用药与说明书的冲突时，听谁的？

     近10至20年来黄体酮注射剂在生殖助孕方面应用普遍，已得到中华医学会生殖、围产、计划生育等分学会专家的认可。查阅相关专家共识发现，在黄体支持用药以及助孕治疗中，推荐的肌注黄体酮剂量多为40mg。

     1、黄体支持用药：孕激素为最常用传统黄体支持药物，分为肌内注射、局部应用(阴道用药)、口服等剂型。黄体酮注射液可以达到较高的血药浓度，价格便宜，应用最为普遍，剂量为40-100mg/d不等。对于黄体支持药物的用法及用量目前尚无统一标准和最有力证据，因此还可以考虑药物的联合应用。

     2、助孕周期：在常规排卵周期指导同房或人工授精治疗以及体外受精(IVF)-胚胎移植治疗实施过程中，患者均应补充孕激素，不论既往是否合并先兆流产或者自然流产史。对于常规IVF或卵母细胞胞质内单精子注射法(ICSI)治疗后新鲜胚胎移植周期的孕激素补充中：肌内注射黄体酮的用法一般是每日40mg。如出现少量阴道流血时，可酌情增加孕激素的剂量。

     3、替代周期冷冻胚胎移植的孕激素补充推荐中包含肌内注射黄体酮每日40mg。

     且临床上超说明书用药也很常见，尤其是在辅助生殖这一领域，黄体酮注射剂量需求普遍偏大，用药时间也普遍较长。而现有黄体酮注射剂有1ml：10mg和1ml：20mg两种规格，且在药品说明书中明确指出，每次剂量不超过20mg，用药周期不超过10天。显然，这其中有矛盾之处，这也是发生不良反应事件的隐患。

     但目前还没有现成的解决方法，一方面也需要医生在临床用药过程中权衡利弊，在常规剂量行得通的情况下选择常规剂量，不要盲目超说明书用药；情况允许下也可选择其他剂型；在注射过程中加倍留意观察并积极指导和进行护理干预。另一方面也需要药企加快研发进度，是否有可能会研制出高浓度、或是更安全高效的黄体酮制剂。同时还需要告诫患者，不要无适应证盲目补充黄体酮，滥用黄体酮保胎等，应积极咨询医生寻求帮助。

     使用黄体酮注射液后的护理干预

     1、热敷法：用温水毛巾热敷注射部位，每日2次，每次1小时，间隔6-8小时，热敷时毛巾变凉应及时更换。但在热敷时，疗效受操作方法、温度、湿度、持续时间等影响，使用不当易造成烫伤。注意指导患者注意操作方法，根据个体组织反映选择热敷温度、湿度、持续时间等。(注意：不可注射后立即热敷，因为针眼需要4-6h才能完全关闭，立即热敷可能会增加局部软组织感染的风险。)

     2、土豆贴敷法：用生土豆削皮切片，敷盖在注射部位，用胶布固定。覆盖注射部位30-60分钟，间断更换土豆片。土豆外敷可起到消炎、止痛、活血消肿的功效。

     3、50%硫酸镁湿敷法：用50%硫酸镁液浸过的纱布局部湿敷，纱布稍大于组织肿胀面积，每2小时更换1次。为减少水分及药液蒸发，两组均在敷料上覆盖塑料薄膜。

     4、仙人掌：根据硬结大小，取鲜仙人掌一片，去除表面小刺，破开贴于患处，用胶布固定。更换1次/天，一般贴1-2 次即愈。由于针眼需注射2~3 小时才能关闭，立即外敷易造成药物外渗或微生物进入，可能引起痒痛、红肿等炎性反应，以上方法应在注射2-3小时后进行。

     5、冬天皮肤干燥，很多病人注射黄体酮后，注射部位会出现荨麻疹、瘙痒，建议病人可用维生素E胶囊，挤破，涂在局部，可改善。

     参考文献：

     1、魏臻, 孙骏. 黄体酮注射液事件引起的安全用药思考[J]. 中国药房, 2016(13):1749-1751.

     2、孙赟, 刘平, 叶虹,等. 黄体支持与孕激素补充共识[J]. 生殖与避孕, 2015, 35(1):1-8.

     3、陈子江, 林其德, 王谢桐,等. 孕激素维持早期妊娠及防治流产的中国专家共识[J]. 中华妇产科杂志, 2016, 51(7).

     4、张红英.黄体酮肌内注射的局部不良反应与护理措施[J].中国医药指南, 2012, 10(21): 672.

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