类风湿关节炎的精准治疗法，你掌握了吗？
2017/7/21 医学界风湿免疫频道

     类风湿关节炎的生物制剂怎么用？指南来啦!

     作者 | 山妮

     来源 | 医学界风湿免疫频道

     类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一类常见的以关节慢性炎症性病变为主要表现的全身自身免疫病，几乎见于全世界各个地区和种族，不同人群中的发病率在1-5/10000，患病总人口约占世界人口的1%。

     RA的发病具有一定的种族差异，如北美印第安人发病率可高达5%，我国在0.32%-0.36%。发病高峰在30-50岁之间，男女比例1:3。

     RA的主要结局是残疾，严重影响患者的生存质量并增加经济负担。基于此的发病机制的探索、新的诊疗手段的开发和生物靶向治疗成为近年来的研究热点。其中，生物制剂在RA的应用中取得了重大突破。

     生物制剂是通过基因工程方法制造的生物大分子，是参与免疫应答或炎症过程的特定致病性靶分子拮抗物。因其能够阻断或延缓病情进展，又称为生物性改善病情的抗风湿药(biological disease modifying anti-rheumatic drugs,bDMARDs)。

     那么，在什么情况下RA患者启用bDMARDs呢？

     一

     生物制剂的适应症有哪些？

     2015年ACR治疗指南：无论早期还是长病程RA患者，在DMARD(甲氨蝶呤，MTX首选)单药治疗后仍处于中高活动度，可应用TNF或非TNF抑制剂(无先后之分，可联合或不联合MTX)；在加用生物制剂治疗后仍处于中高活动度的患者，可更换不同种类生物制剂(联合或不联合MTX)多次治疗。

     2016年EULAR治疗指南：在明确诊断的RA患者DMARD(甲氨蝶呤，MTX首选)单药治疗(I期)后治疗目标未达到或出现毒性，可加用一种bDMARD(II期)，在II期治疗目标未达到或出现毒性，可更换另一种bDMARD(III期)继续治疗。

     我们知道RA患病率在不同种族间存在差距，因此ACR和EULAR的指南对我国患者的适用性尚未明确，2015年亚洲太平洋地区风湿病协会联盟制定了RA治疗建议。

     2015APLAR治疗指南：在明确诊断的RA患者存在预后不良因素(包括CCP抗体和RF阳性，ESR或CRP升高，影像学上有关节侵蚀的表现或关节破坏进展)的情况下，DMARD联合应用(双药)6个月后疗效不佳的患者，可应用生物制剂+甲氨蝶呤联合，治疗失败后可更换其他生物制剂联合应用。

     由此我们知道，无论病情长短、疾病处于低或中高活动度，在未应用过DMARDs的情况下，传统DMARDs中的甲氨蝶呤是首选；在传统的DMARDs方案治疗不充分或不耐受时，或存在预后不良因素的条件下，考虑加用生物制剂。

     二

     生物制剂的种类及特点

     那么目前可应用的生物制剂有哪些呢？根据bDMARDs作用靶点的不同将其分类如下(表1)。

     靶点

     代表药物

     致炎因子

     肿瘤坏死因子TNF-α

     依那西普(etanercept)

     英夫利西单抗(infliximab)

     阿达木单抗(adalimumab)

     白细胞介素-1 IL-1

     阿那白滞素(anakinra)

     白细胞介素-6 IL-6

     托珠单抗(tocilizumab)

     免疫细胞

     B细胞

     抗CD20利妥昔单抗(rituximab)

     共刺激分子

     细胞毒性T淋巴细胞抗原CTLA-4

     阿巴西普(abatacept)

     表1：生物制剂的类别

     依那西普是目前全球应用最广泛的TNF-α拮抗剂之一，属于TNF受体重组融合蛋白，皮下给药，25mg 每周两次；

     英夫利西单抗是人-鼠嵌合单克隆抗体，静脉输注，3mg/kg，第0、2、6周，以后每8周1次维持，剂量可调整；

     阿达木单抗是完全人源化的TNF-α单克隆抗体，皮下给药，40mg，每周两次；

     阿那白滞素是重组人源性IL-1受体拮抗剂，常用剂量100mg/d，皮下注射；

     托珠单抗是人源化IL-6单克隆抗体，静脉滴注，8mg/kg，4周/次，剂量可调整；

     利妥昔单抗是人-鼠嵌合单克隆抗体，最早被批准用于霍奇金淋巴瘤，静脉滴注，治疗剂量500-1000mg，1-2周1次，2次为一疗程，疗程间隔期为6-12个月，或根据淋巴瘤中用法；

     阿巴西普是人源性CTLA-4融合蛋白，静脉滴注，10mg/kg，4周1次。

     三

     生物制剂应用建议

     临床应用生物制剂应该严格遵循每位药物的适应症及用法用量，在缺乏足够的循证医学指导是更应如此。

     1、2015年亚太地区抗风湿联盟对生物类DMARDs的治疗建议中：生物类DMARDs与甲氨蝶呤联合应用时效果最佳，但是并没有明确表示针对哪类RA用药史的患者。

     在2017年EULAR西班牙马德里会议上，一份Corrona登记处的调查报告显示：TNF抑制剂与甲氨蝶呤联合应用比TNF抑制剂单独应用具有更明显的疗效，尤其是对无或一种生物生物制剂治疗史的患者。

     但是，在有两种或大于两种生物制剂用药史的患者中，联合应用跟单药应用无显著统计学差异。

     2、在APLAR治疗建议中：当传统DMARDs治疗不充分或不耐受的情况下，可以选用一种生物类DMARDs；当存在预后不良因素并处于疾病活动期时，尽早应用生物类DMARDs。

     但是没有明确表示生物制剂的应用选择问题。在既往的EULAR建议中，首次生物制剂治疗选择TNF抑制剂。但在2017年EULAR会议上，一项TNF抑制剂、托珠单抗、利妥昔单抗和阿巴西普的对比研究中发现，非TNF抑制剂比TNF抑制剂表现出更好的结果，尤其是利妥昔单抗和托珠单抗，存在的问题是研究不包括安全性及长病程结果等内容。

     3、APLAR治疗建议中：生物DMARDs治疗六个月仍未缓解或未达到低活动度，建议改用另一种生物DMARDs。总原则是更换为另一种类的生物DMARDs，避免同种类。

     4、关于减量：对于已达到缓解的患者，可考虑将药物减量；如果患者已达到长期缓解(大于12个月)，考虑逐渐减量。

     5、生物类DMARDs治疗禁忌症：肺结核(潜伏期接受预防性治疗，活动期需要充分治疗后)、乙型肝炎和丙型肝炎、活动性感染、妊娠和哺乳期、疫苗接种(近4周未有疫苗接种、治疗期间禁疫苗接种)及其他。

     参考文献：

     1.APLAP rheumatoid arthritis treatment recommendations,International Journal of Rheumatic Diseases 2015; 18: 685–713

     2.http://www.medscape.com/viewarticle/881772

     3.http://www.medscape.com/viewarticle/881841

     4.郑文浩,曾小峰.生物制剂在类风湿关节炎中的应用与进展[J]临床药物治疗杂志,2014,12(4)

     5.2015 American college of rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis,arthritis & rheumatology

     6.EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update

    

    

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