新通路拓宽新思路：JAK抑制剂如何“触类旁通”？
2019/8/30 19:58:00 医学界风湿与肾病频道

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     除了类风湿关节炎，JAK抑制剂还有望用于治疗哪些疾病？

     近年来，围绕风湿免疫性疾病免疫细胞活化通路的研究成为热点，JAK-STAT通路的发现和JAK抑制剂的出现，为风湿免疫性疾病的治疗带来了新的思路，也使得风湿免疫性疾病的发展，跨入全新的时代。来自北京协和医院的田新平教授分析了题为《JAK抑制剂前沿新进展》的演讲，旨在分析除类风湿关节炎外，多种炎症性疾病的机制与JAK抑制剂选择性靶点的相关性，以及相关研究进展。

    

    

     北京协和医院 田新平教授

     JAK-STAT通路

     启发JAK选择性抑制的治疗新思路

     自身免疫疾病的特征通常表现为细胞因子信号的异常传导，利用单克隆抗体及其他可注射生物制剂靶向单个细胞因子或其受体在多种自身免疫疾病中具有治疗功效，其中包括类风湿关节炎(RA)、银屑病关节炎(PsA)、炎症性肠病(IBD)、强直性脊柱炎(AS)、系统性红斑狼疮(SLE)以及特异反应性皮炎(AD)等。

    

     病理生理学研究的进展使得细胞外靶点的识别成为可能

     而这些疾病中的许多促炎症因子均是通过Janus激酶-信号转导与转录激活子(JAK-STAT)信号通路发出信号，因此，开发靶向JAK-STAT通路的药物一直是研究热点。

     JAK是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，其家族含有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员，其中JAK1对γ-共链细胞因子，白细胞介素-6(IL-6)和 I 型干扰素(IFN)家族具有重要调控作用，而TYK2除了在I型IFN信号通路外还在IL-23和IL-12信号通路中起作用。

     未来可期

     探索JAK抑制剂更多可能

     2017年，JAK抑制剂托法替布在中国获批上市，主要用于中度至重度活动性RA的治疗。那么，基于JAK-STAT这条新通路，除了类风湿关节炎，JAK抑制剂是否有能用于其它炎症性疾病？

     对此，田新平教授着重讲述了包括IBD、PsA、AD、斑秃(AA)以及SLE在内的多种炎症性疾病的机制与JAK抑制剂选择性靶点的相关性，分享了JAK抑制剂目前在用于治疗RA之外的疾病相关研究进展。

     01炎症性肠病

     IBD是一种以肠道慢性炎性反应为特征的免疫性疾病，包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。如下图所示：JAK与IBD发病机制中的关键细胞因子受体密切相关，因为后者缺乏酶活性并且需要JAKs磷酸化以传播细胞因子信号。

     JAK/STAT信号通路在各种重要的细胞过程中起着关键作用，包括细胞生长，分化和增殖以及调节性免疫功能，在IBD发病机制中的作用已被证实。

    

    

     IBD发病机制中的关键细胞因子和JAKs

     JAK抑制剂托法替布主要抑制JAK1、JAK3，阻断JAK/STAT通路，从而阻断涉及包含IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15等γ链的细胞因子的信号传导和IL-21。这些细胞因子对于淋巴细胞活化、功能和增殖具有重要作用。

     2012年，托法替布批准用于治疗RA，且以UC和CD为适应症进入晚期临床试验评估；2018年初，托法替布在俄罗斯和日本获批用于UC的治疗；这提示JAK抑制剂是IBD治疗的新希望。

    

     UC的免疫发病机制

     多项托法替布用于中重度UC的 III期临床试验，比如OCTAVE试验表明：相对于安慰剂组，托法替布表现出显著性的疗效。相反，托法替布用于CD患者的II期临床实验结果却并不理想。因此，开发高选择性的JAK抑制剂用于IBD的治疗将能在一定程度上改善其临床使用安全性。

     02银屑病关节炎

     PsA是一种慢性自身免疫炎性疾病，可能影响外周关节、肌腱、韧带或皮肤。其症状包括关节僵硬和疼痛、脚趾或手指肿胀、运动范围缩小等等，给患者生活带来极大不便。

    

    

     PsA发病机制中的关键细胞因子和JAKs

     2017年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准托法替布用于治疗罹患活跃PsA的成年患者。JAK通路被认为在PsA的炎症反应中发挥了重要作用，JAK抑制剂托法替布能有效抑制细胞信号传导、相关基因表达和激活，从而改善病情。

     2018年，美国风湿病学会指南推荐托法替布用于治疗罹患活跃PsA的成年患者，田新平教授表示这是基于III期临床试验OPAL的研究结果。研究包含两个关键试验：OPAL Broaden和OPAL Beyond，均达到了两个主要疗效终点，与安慰剂治疗组相比，接受托法替布5mg BID与非生物改善病情抗风湿药物(DMARDs)联合治疗的患者在三个月时，在美国风湿病学会20的指标以及健康评估问卷——残疾指数(HAQ-DI)上都显示出有统计学意义的改善。

     03强直性脊柱炎

     AS是以骶髂关节和脊柱附着点炎症为主要症状的疾病，与HLA-B27呈强关联，以脊柱为主要病变部位的慢性病，累及骶髂关节，引起脊柱强直和纤维化，造成不同程度眼、肺、肌肉、骨骼病变。HLA-B27如何启动AS尚不清楚，但最终主要导致IL-17等炎症因子释放。

    

    

     AS的发病机制

     JAK抑制剂托法替布，能够在IL-17、IL-21和IL-23的炎症级联反应中发挥作用，据报道，与使用安慰剂相比，在每天两次5mg低剂量的情况下，分别有63%和40%的患者在12周后达到AS评估指标20。

     2016年欧洲风湿病年会上发表的一项为期16周的Ⅱ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，探讨了不同剂量托法替布治疗AS的有效性与安全性。结果发现，口服托法替布5mg及10mg每日两次均可以有效而迅速地缓解AS病情并改善磁共振骶髂关节及脊柱炎症，而且安全性良好，有望成为治疗AS的又一利器。

     04特应性皮炎

     AD是一种慢性炎症性皮肤病，常伴有瘙痒，严重影响患者生活质量。目前主要治疗包括使用润肤乳膏等非药物性干预、外用糖皮质激素或钙调磷酸酶抑制剂、光疗、免疫调节剂等，但对难治性AD疗效较差。

    

    

     AD发病机制中的关键细胞因子

     AD发病机制尚未完全明确，Th2细胞免疫过度应答是一种重要的发生机制，其中IL-4、IL-5、I-13和IL-31 等均是此反应中重要的细胞因子，IL-4能够刺激B细胞产生IgE，导致AD。

     JAK-STAT途径与引发AD的多种细胞因子的信号传递有关，因此可作为治疗AD的靶点。JAK1、3抑制剂能显著削弱IL-4的信号传导，降低 Th2细胞免疫，减轻AD的症状。Bissonnette等外用 2%托法替布治疗AD的II期临床试验也证实其有效性。

     05系统性红斑狼疮

     SLE是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。研究显示，由于SLE治疗的进展，心血管疾病(CVD)已取代SLE相关器官衰竭，成为SLE患者发病和死亡的主要原因。SLE与CVD风险显著相关，与未罹患狼疮性肾炎的SLE患者相比，患有狼疮性肾炎的SLE患者的CVD死亡风险明显增加。

    

    

    I型干扰素在SLE发病中的作用

     田新平教授认为，目前靶向IFN途径已成为SLE合并CVD有希望的治疗策略。鉴于这些有希望的结果和靶向IFN治疗在动脉粥样硬化中的推动作用，以确定阻断IFN途径是否可以对SLE患者的早期动脉粥样硬化具有疗效。有研究报道，通过利用JAK抑制剂托法替布干扰小鼠SLE及其相关的血管功能障碍，从而抑制该途径的下游信号传导。目前，JAK抑制剂和antitype I IFN治疗在SLE血管预防中的作用仍有待进一步研究。

     06斑秃

     AA是一种由免疫介导的非瘢痕性脱发，包括全秃、普秃。研究发现，自然杀伤基因2D表达CD8+T细胞在AA发病机制中起重要作用，能够引起毛囊中IL-15上调，使攻击毛囊的IFN-y表达增多，口服JAK抑制剂比如托法替布能够清除AA毛囊周围浸润的CD8+T淋巴细胞，阻断IFN-y的信号传导并逆转疾病。

    

    

     AA由细胞毒性T淋巴细胞驱动，并被JAK抑制剂逆转

     一项旨在评估PF-06651600(JAK3抑制剂)和PF-06700841(TYK2/JAK1抑制剂)与安慰剂对比治疗中重度AA患者的疗效，安全性和耐受性的Ⅱ期心临床试验表明，两种药物都达到了促进头发再生这一主要有效性终点：在第24周时，与基线相比，SALT(脱发严重程度评分工具)评分分别提高至33.6和49.5分(最高100分)。

     这表明JAK抑制剂药物治疗斑秃(尤其是重度AA)前景可观。值得一提的是，PF-06651600此前已获得FDA的突破性疗法认定，用于治疗AA，下一步它将进行治疗中重度AA的III期临床试验。

     此外，JAK抑制剂仍在继续探索，关于白癜风、皮肌炎、幼年特发性关节炎等多种疾病的开放研究还在继续。

     小 结

     JAK在许多细胞因子受体介导的信号传导中起到枢纽作用，兼具激活蛋白及下游信号通路及抑制其激活作用的双重功能。JAK不同的亚型(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)只会被特定的细胞因子所激活，从而在相关的生理活动中发挥作用。

     因为这种选择性，针对特定疾病治疗的JAK抑制剂应运而生，首个上市的JAK抑制剂托法替布(尚杰)作为重要代表。田新平教授表示，托法替布不仅在RA的治疗上有不俗的表现，而且用于PsA、活动性UC、严重性AA和AS等多种疾病的治疗也得到了大量临床研究的循证支持。

     通过JAK抑制剂在这些疾病应用的引申，相信在未来，我们能找到更多风湿免疫性疾病和炎症性疾病的机制，与JAK抑制剂选择性靶点的相关性，JAK抑制剂也能为更多患者提供新的希望与选择。

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