肌酶指标异常、肌无力……何以解肌炎患者治疗之“忧”？| 例例声辉
2021/8/5 19:56:56 医学界风湿免疫频道
*仅供医学专业人士阅读参考
降低肌酶水平，改善肌无力，治疗肌炎可以这么办!
特发性炎性肌病(IIM，也称为肌炎)是一组异质性疾病，包括多发性肌炎(PM)、皮肌炎(DM)、包涵体肌炎(IBM)等，其共同特征是骨骼肌的慢性炎症导致肌肉无力，也可伴随其他肌外特征[1-2]。
临床中，肌炎标准治疗包括大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂，如甲氨蝶呤(MTX)、硫唑嘌呤、环孢素或霉酚酸酯。但相当多的患者对此疗法应答不佳，需要使用激素长期治疗，由此带来的副作用及疾病控制不完全的后果可造成持续肌肉损伤[2]。因此，肌炎的治疗仍存在着未被满足的需求，亟待新的药物方案对此进行优化。
生物制剂的出现为许多自身免疫疾病的治疗带来了希望，它们是否也能在肌炎的治疗中一展身手？本期，江苏省人民医院徐凌霄博士将为我们分享两则使用生物制剂治疗肌炎患者的案例，江苏省人民医院谈文峰教授受邀对两例患者的诊疗过程进行了点评。
案例一
患者基本情况：女性，51岁
主诉：双下肢肌痛伴乏力1年
现病史：2020年7月9日，患者因双下肢肌痛伴乏力1月就诊于当地医院，辅助检查提示谷丙转氨酶(ALT)201 U/L、谷草转氨酶(AST)300.8 U/L，予以保肝药物口服治疗(具体不详)，未见好转；2020年7月22日，至当地医院风湿免疫科就诊，查ALT 265.7 U/L、AST 414.3 U/L、乳酸脱氢酶(LDH)1707 U/L、肌酸激酶(CK)9590 U/L；抗核抗体1:320，抗SSA/Ro52弱阳性，诊断为PM，予以醋酸泼尼松(Pred)8#qd+羟氯喹(HCQ)0.2 bid治疗。2020年7月31日，就诊于我院我科住院治疗。
辅助检查：
1、血液生化检查：CK 6524 U/L、LDH 4567 U/L；肌炎抗体谱检测：抗信号识别颗粒(SRP)抗体+++、抗Ro52抗体+++；
2、影像学检查：胸部CT未见明显异常。
入院诊断：抗SRP抗体阳性肌炎；
治疗经过：
①激素联合免疫抑制剂
2020-07-31：甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg IVD qd *7天；激素减量至甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg IVD qd+Pred 20 mg qd*5天；激素再次减量至Pred 60 mg qd；同时联合MTX 10 mg/w po；好转出院；
2020-08-27：LDH 1211 U/L，CK 3166 U/L；上肢肌力4级，下肢3级；治疗方案：Pred 10#qd+他克莫司1 mg bid；
2020-09-24：LDH 806 U/L，CK 1516 U/L；肌力评分(MMT)：68；医师VAS评分：41；治疗方案：Pred 8#qd+他克莫司1 mg bid；
2020-10-22：LDH 531 U/L，CK 806 U/L；治疗方案：Pred 6#qd+他克莫司1 mg bid；
2020-11-19：LDH 336U/L，CK 953 U/L；治疗方案：Pred 3#qd+他克莫司1 mg bid。
②加用生物制剂
2021-01-21：LDH 343 U/L、CK 1356 U/L，CK较前再次增高；调整治疗方案为：Pred 2.5#qd+他克莫司1 mg bid+阿巴西普125 mg/w；
2021-04-15：CK 664 U/L；上肢肌力4级，下肢4级；治疗方案：Pred 2.5#qd+他克莫司1 mg bid+阿巴西普125 mg/w；
2021-6-12：CK 315 U/L；MMT评分：78；医师VAS评分：31。
小结：在使用激素联合免疫抑制剂的治疗过程中，患者起初CK水平显著降低，但后期维持治疗时效果欠佳，CK水平再次增高；肌力受损。加用阿巴西普后，患者CK水平进一步降低，接近正常范围；肌力较前有所恢复(下肢肌力由3级转为4级，MMT评分改善20%)；医生VAS评分较前改善24.3%。
案例二
患者基本情况：男性，43岁
主诉：反复肌酶升高伴肌无力3年余
辅助检查：
1.血液生化检查：CK 5000 U/L左右，肌炎抗体谱检测示抗SRP抗体+++；
2.肌肉活检：坏死性肌病。
诊断：抗SRP阳性坏死性肌炎；
治疗经过：
2018年12月，经Pred 12#qd+MTX10 mg qw治疗，患者肌力改善不明显；2019年6月，复查CK 2000+U/L，治疗方案调整为Pred 10#qd+他克莫司1mg bid；2019年12月，患者肌力恶化，自诉无法起床和站立，调整治疗方案为Pred 8#qd+吗替麦考酚酯(MMF)0.75 bid。
2020年3月，复查CK水平于2000-3000 U/L范围内波动，患者自诉无法完成正常生活，起床及起身困难，不能开车，予以Pred 3#qd+利妥昔单抗100 mg/w+丙种球蛋白20g每月一次；治疗3个月后，患者肌力恢复，CK水平下降至2000 U/L左右，可完成日常生活，自行开车；但因疫情影响，无法完成进一步治疗，停用利妥昔单抗2个月。
2020年9月，患者肌力再次恶化，CK水平升至3000 U/L左右，自诉无法起床、无法站立，续用既往治疗方案，症状改善不明显，故调整治疗方案为托珠单抗8 mg/kg q4w+MTX 7#qw+Pred 3#qd+丙种球蛋白20g每月一次；2021年1月，患者CK水平及肌力均无明显改善，无法自行开车，且出现肌间隙血肿，予以静脉注射间充质干细胞1次。
2021年4月，患者因肌力持续恶化就诊于我院肌炎门诊，查CK 3500+U/L。
治疗方案及疗效：予以Pred 3#qd+阿巴西普125 mg/w+他克莫司1 mg bid，2021年6月复查CK下降至2800 U/L，患者肌力较前恢复，自觉症状改善明显，生活可自理，可开车。
小结：在前期激素联合免疫抑制剂的治疗过程中，患者CK水平高，肌力受损严重，已影响至其日常生活。而在加用生物制剂治疗阶段，患者曾使用利妥昔单抗及托珠单抗，症状改善后出现反复，肌力再次恶化。换用阿巴西普后，患者病情好转，CK水平降低，肌力有所恢复，目前仍维持该治疗方案进行治疗，病情控制良好。
专家点评
IIM是一组异质性强的系统性自身免疫风湿疾病，主要临床特点为进展性对称性四肢近端肌无力和肌肉耐力下降、肌肉压痛、炎性细胞浸润以及血清CK水平升高[3]。除此之外，患者还可能具有一系列肌外表现，如累及皮肤及其他器官，这通常与疾病亚型以及肌炎特异性抗体(MSAs)的存在密切相关[2]。
在临床中，肌炎的诊断主要是通过患者的临床表现、肌肉活检和肌炎抗体来进行。其中，血清自身抗体检测是一种基本的诊断方法，在肌炎诊断中有着越来越重要的作用。根据自身抗体对IIMs的诊断机制，可将它们分为MSAs和肌炎相关自身抗体(MAAs)。其中，MSAs通常只出现在肌炎患者中，并与特定的临床亚型、治疗反应以及疾病预后相关[1,4]。
抗SRP抗体是一种MSA，与严重难治性肌炎相关。检测抗SRP抗体有助于免疫介导的坏死性肌病(IMNM)的诊断——IMNM是一类炎性肌病，有别于PM，IMNM通常进展迅速、病情严重，血清CK水平高，存在许多坏死和再生的肌纤维，没有或只有极少的炎症细胞浸润。如不能及时有效地治疗，可能会导致严重的肌肉损害，如肌肉萎缩和持续无力，影响患者的日常生活[5-6]。
在临床中，因缺乏标准治疗指南，肌炎的治疗具有一定挑战性。传统治疗方案(如激素联合免疫抑制剂)在难治性肌病的治疗中存在较大困难，新的治疗方法仍在探索，如针对各种免疫途径的生物制剂。受到一些小样本病例结果的鼓舞，目前有多项开展中的临床研究正在对新型疗法进行评估，它们有望用于肌炎的临床治疗[7]。
阿巴西普是一种潜在的新型治疗肌炎的药物，它是细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(CTLA-4)的融合蛋白，通过与CD80/CD86结合，阻断其与CD28的相互作用，抑制T细胞的活化。已有多个病例报道了阿巴西普治疗难治性PM/DM的有效性和安全性[8-10]，此外，一项2b期随机、多中心、延迟开始的临床试验结果表明，近一半经阿巴西普治疗的难治性PM/DM患者病情得到了显著改善，且耐受性良好，无严重不良事件发生[11]。目前有3项针对阿巴西普治疗IIM疗效的临床研究正在进行(NCT01315938，NCT02971683，NCT03215927)[12]。
案例一和案例二中，两名肌炎患者都为抗SRP抗体阳性患者，CK水平升高、肌力受损明显。且男性患者的日常生活行动受到明显限制，病情严重。在治疗过程中，两位患者都经历了激素联合免疫抑制剂治疗阶段，在此过程中，CK水平(反应疾病活动性的良好生物学指标)虽有所下降，但仍然处于高水平状态，且肌力改善不明显，存在进一步恶化的风险，总体治疗反应不甚理想；因此，两位患者在后期治疗方案的调整中都加用了生物制剂。案例一中的女性患者在加用阿巴西普后，CK水平在原来基础上进一步下降且下肢肌力有所恢复，各项临床指标得到改善；案例二中的男性患者则转换了多种生物制剂，先后使用了抗CD20单抗利妥昔单抗、IL-6受体抑制剂托珠单抗以及T细胞共刺激调节剂阿巴西普，在前两种生物制剂未能很好地控制病情的情况下，加用阿巴西普后，患者症状改善明显，病情好转，目前维持此治疗方案。
这两个临床案例都为阿巴西普用于临床治疗抗SRP抗体阳性的肌炎患者提供了一定证据，表明阿巴西普可能是一种新的治疗难治性肌炎患者的选择，值得进一步的研究和探索。 专家简介
谈文峰 教授
医学博士，美国加州大学洛杉矶分校博士后南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)风湿免疫科副主任中国医师协会风湿病分会第一届青委会副主任委员海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会眼免疫学组副组长江苏省风湿病学会候任主任委员江苏省医师协会风湿病分会副会长兼总干事江苏省中西结合风湿病学会主任委员南京市风湿病学会主任委员主持国家自然科学基金4项《Frontier in Medicine》《Frontier in Pharmacy》等杂志Editor先后在包括《Arthritis Rheum》等在内的风湿病学杂志发表SCI论文30余篇
专家简介
徐凌霄 博士
医学博士
美国南卡罗来纳医科大学博士后
江苏省科教强卫青年医学人才
现任江苏省医学会风湿病分会青年委员，江苏省中西医结合学会风湿病分会青年委员兼工作秘书
先后主持国家自然科学基金，江苏省自然科学基金各1项
分别以第一作者及通讯作者身份在《Arthritis Res Ther》等发表SCI论文7篇
获得过江苏省科技进步三等奖，辽宁省科技进步二等奖，江苏省医学科技三等奖各1项
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