狼疮肾治疗效果不佳，换个思路或有「神效」
2021/8/6 19:50:00 医学界风湿免疫频道
*仅供医学专业人士阅读参考
LN完全缓解率明显提高，怎么做到的？
在系统性红斑狼疮(SLE)的诸多并发症中，狼疮性肾炎(LN)可谓是让人谈之色变的一个了。这也许和我国文化对“肾”健康的推崇有关，但更重要的原因是：LN对预后的深远影响让医患双方都不得不提高对其的重视。2021年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)年会上，比利时讲者Houssiau教授分享了他对于重症LN治疗策略的看法。相信学习了教授的分享，屏幕前的你一定会更了解人们和LN之间的角力。
保卫战：LN都是重症，如何保护肾功能？
Houssiau教授认为，LN的治疗就是一场与肾单位丢失的竞速赛。从肾损伤、药物毒性和并发症3个角度考量，所有LN都可谓是重症。LN现行的治疗规范以序贯治疗为主，分为诱导缓解阶段和维持治疗阶段，前者以触发治疗响应为目标，后者以维持缓解效果为追求。
以2020年EULAR与ERA-EDTA(欧洲肾脏协会和欧洲透析与移植协会)对Ⅲ/Ⅳ型(±V型)LN的联合推荐意见为例，诱导缓解阶段一线推荐静脉注射环磷酰胺欧洲方案(EL IVCY)或吗替麦考酚酯(MMF/MPA)联合糖皮质激素(GC)治疗。而对于急性肾损伤(AKI)、病理显示新月体形成或出现纤维蛋白样坏死的患者，可采用EL IVCY、MMF/MPA或者美国国立卫生研究院方案(NIH IVCY)。其他替代方案包括MMF/MPA联合钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)治疗。同时，为了减少GC的累积用量和不良反应，可在起始治疗时静脉应用冲击剂量甲基强的松龙，而后改为口服GC。另应联合血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)等肾脏保护药物以及羟氯喹等辅助治疗。
图1：EULAR和ERA-DATA针对LN诱导缓解阶段的推荐意见
而对于维持治疗阶段而言，推荐使用MMF/MPA或硫唑嘌呤(AZA)联合口服小剂量GC(完全缓解患者应尝试减停)治疗，并且应该同时长期持续使用羟氯喹。
图2：EULAR和ERA-DATA针对LN维持治疗阶段的推荐意见
然而，在这一治疗方案下，LN患者在治疗6-12个月时肾脏完全缓解率(CRR)只有20%-30%，20%-25%的患者在3-5个月内会复发，5%-20%的患者10年后进展为终末期肾病(ESKD)，更不用提大部分患者会罹患慢性肾脏病(CKD)。
Houssiau教授认为这种序贯治疗方案收效并不能使人满意，LN患者在该方案下的预后仍有可提高的空间。
攻坚战：
LN治疗应当追求什么目标？
那么，LN治疗的提升空间在哪里？答案可能藏在“达标治疗”中。达标治疗(T2T)在SLE的治疗策略中经常被提及，那么作为SLE最显著的并发症之一，LN的T2T要以什么为目标开展呢？
▌LN达标治疗之临床目标
研究发现，早期蛋白尿的减少与好的长期肾脏结局相关。以著名的ELNT和MAINTAIN研究为例，研究者对患者进行7年以上的随访后发现，治疗1年后尿蛋白小于0.7-0.8g/天或可作为预测LN长期预后的优良指标。
图3：对长期肾功能维持正常预测价值最高的24小时尿蛋白量
进一步对MAINTAIN研究7年的随访数据进行分析，发现治疗1年后尿蛋白<0.7g/天预测长期肾功能维持正常，其敏感性高达71%，特异性高达75%，且阳性预测值高达94%，但遗憾的是阴性预测值仅为31%。这意味着，94%治疗一年后达到尿蛋白<0.7g/天的LN患者，在7年以后肾功能能够维持正常(血肌酐水平≤1mg/dl)。但与此同时，在没有达到这一标准的LN患者中，有69%的幸运儿也会有良好的肾脏结局。
因此，临床实践中面临的最大挑战，即在那些没有达到临床目标的患者中，如何识别预后差的患者并及时更换治疗方案。这里，Houssiau教授提出LN的治疗目标不应局限于临床理化指标，而应该将病理结果纳入到治疗目标的评价体系中来。
▌LN达标治疗之病理目标
由于临床目标的阴性预测价值尚存在进步空间，所以人们把目光投向重复肾脏病理检测。Houssiau教授提到了“根据方案重复肾活检(per-protocol repeat renal biopsy)”，即在起始治疗一年后常规做重复的肾脏病理检查。教授引用了一项预发表研究的结论，证明间隔1年的重复肾活检病理而非基线肾活检病理可预测2年内LN的复发及肾损伤。
图4：重复肾活检的预测价值(黑色为重复肾活检组，白色为仅基线肾活检组)
基于这个结果，Houssiau教授又介绍了ReBioLu网站的一项正在进行的研究。这项随机对照试验旨在观察“根据方案重复肾活检”方案下LN患者的长期(5年)预后，对照组除基线肾活检外不重复活检，而实验组在治疗一年后常规进行重复肾活检，并根据病理结果调整治疗。阅读这篇文章的小伙伴们也可以加入或关注这项研究的结果哦!
图5：重复病理活检的长期疗效观察试验(临床试验注册号：NCT04449991)
在临床目标和病理目标的基础上，Houssiau教授还指出应该积极寻找免疫病理目标，如电镜下肾脏组织免疫沉积物的消失等[1]。
集团战：这种新的治疗策略可以提高LN患者预后？
那么，如何对LN发起战役，获得更好的预后呢？Houssiau教授指出一条康庄大道——联合疗法。你没有听错，就是在器官移植和类风湿关节炎(RA)治疗中已经使用了几十年的联合疗法，如甲氨蝶呤联合生物制剂治疗RA[2]。那么，LN的联合治疗方案中，有哪些药物可以选择呢？
▌新型钙调神经磷酸酶抑制剂：Voclosporin(VCS)
VCS是一种钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)，可通过阻断白介素2、干扰素γ等细胞因子的表达抑制T细胞介导的免疫反应，还可稳定肾脏足细胞细胞骨架结构，从而发挥药效。与传统的CNI相比，VCS具有更加可预测的药代动力学和药效学关系，因此不需要监测血药浓度，比环孢素药效强4倍，其代谢产物清除更快，并且对脂、糖代谢影响更小。在AURORA试验中，VCS联合MMF、口服类固醇激素的治疗方案在第24周和第52周时肾脏完全缓解率和部分缓解率均明显优于安慰剂联合MMF和激素治疗组，实验药物组尿蛋白下降的速度也较对照组更快，并且没有增加不良反应率(注：AURORA研究已发表于《柳叶刀》杂志，作者Rovin B等)。
总之，VCS在临床试验中优势明显：联合方案中的激素用量较少；并且VCS+MMF的联合方案肾脏完全缓解率几乎比安慰剂+MMF高2倍；未增加重大安全问题，并且已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准。但仍有一些地方等待证实：VCS治疗前后尚无肾病理改变的相关数据；长期疗效和药物毒性尚待AURORA2研究进行证实；尚不清楚能否预防LN的复发；停药的影响也未知。
▌首款获批的SLE生物制剂：贝利尤单抗
贝利尤单抗作为首款获批治疗SLE的生物制剂，在无肾脏受累的SLE患者中表现优良[3]，而对于基线24小时蛋白尿>0.2g的LN患者而言，其单用的疗效在减少蛋白尿方面也十分显著[4]。而在BLISS-LN的Ⅲ期试验中，贝利尤单抗联合标准GC+免疫抑制剂治疗的肾脏主要疗效应答率(PERR)和肾脏CRR均较安慰剂组表现优秀，并且可以在安全性良好的基础上降低肾脏相关事件发生率或者死亡的发生[5]。
贝利尤单抗的优势在于：相关的LN临床研究是目前规模最大、时间最长的观察；MMF+贝利尤单抗治疗2年CRR比安慰剂+贝利尤单抗高14%；试验终点观察严谨，安全性好；并且在欧洲和美国均被批准。但是也有两点需要注意：贝利尤单抗联合治疗两年的CRR仅为30%，并且亚组分析发现仅贝利尤单抗联合MMF的CRR较单用MMF组增加，而贝利尤单抗联合CTX或AZA较单用CTX或AZA治疗的CRR没有改善，这可能是与联合CTX或AZA亚组的患者病情更严重有关。
▌抗CD20单抗家族的新成员：阿妥珠单抗
阿妥珠单抗听起来比较陌生，但你一定听过他的两任前辈——利妥昔单抗和奥法木单抗。作为抗CD20单抗的新成员，阿妥珠单抗对于慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤的疗效已被证实优于其前辈利妥昔单抗。而在NOBILITY试验中，阿妥珠单抗联合MMF及激素方案治疗LN的76周和104周CRR均优于安慰剂对照组，且没有明显增加不良反应(注：数据来自Rovin B等在美国肾脏学会2020的口头汇报)。阿托珠单抗联合MMF方案治疗LN2年可将CCR提高接近1倍，这一结果虽然十分令人振奋，但是目前的数据均来自于小规模的Ⅱ期试验，受试者多为西班牙裔，所以还需进一步的临床试验证明疗效。
▌抗I型干扰素受体亚单位1单克隆抗体：Anifrolumab
Anifrolumab是一种用于治疗SLE的生物制剂，其针对LN的临床试验TULIP-LN(临床试验注册号：NCT02547922)的结果在本次EULAR会议的展板中展出。该研究的首要终点(即Anifrolumab联合激素和MMF治疗LN 52周CRR率改善)并没有达到，但亚组分析观察到在治疗52周时加强剂量组(前3次剂量900mg，而后剂量300mg)CRR(达40%-45%)优于对照组。Anifrolumab增加带状疱疹的发生率，但加强剂量组和常规剂量组之间带状疱疹发生率没有明显差异。因此，可以期待进一步研究证实这一药物加强剂量方案治疗LN的有效性和安全性。
小结：
那么，如何在与LN的战斗中占得上风并最终获得胜利呢？Houssiau教授认为当前的序贯疗法并不能满足医患双方的期望，因此应该选择达标治疗的策略以尽可能挽救肾单位，而“根据方案重复肾活检”可参与这一策略。
切换至联合疗法不失为提高肾脏缓解率的一条出路。在选择联合疗法方案时，应当从患者肾外疾病、药物毒性、报销政策和药物上市情况等多个方面考量，选择最适合患者的方案。在这个基础之上，Houssiau教授提示应当从肾脏病理寻找线索，来选择最合理的治疗。例如，肾小管间质不同种类的炎症细胞浸润、不同的浸润方式、以及是否存在抗体分泌细胞可能与患者对不同药物治疗的反应有关；肾脏高表达干扰素γ的患者更容易响应干扰素抑制剂的治疗。对肾脏病理标本或尿液标本中抗体分泌细胞的单细胞转录组测序发现难治性狼疮常有长寿命浆细胞比例增高，可能提示蛋白酶体抑制剂治疗有效。不存在适合所有患者的总揽方案，因此需要针对具体患者制定精准治疗方案。虽然目前LN的诊疗还存在许多难题待解决，但是这仍然是LN患者最好的时代。
专家点评
狼疮性肾炎的治疗一直是风湿学界关注的热点。2019年EULAR、欧洲肾脏协会以及欧洲透析与移植协会(ERA-EDTA)更新了LN的治疗指南，但是当前的标准治疗方案效果并不能让人满意。
Houssiau教授指出，治疗LN的过程就是在与肾单位丢失竞速的过程，因此指南推荐方案6-12个月仅20%-30%的肾脏CRR显然不能达到尽可能挽救肾单位、维持肾功能的目的。对于怎样改善LN患者的预后，Houssiau教授提出两个思路：达标治疗和联合治疗。
治疗目标的设定需满足两个条件：首先该目标应该是可以达到的，其次目标应该对预后有良好的预测效果。现有研究发现治疗1年后尿蛋白<0.7g/天可以预测LN长期预后良好。在此基础上，Houssiau教授提出，治疗1年后重复肾活检病理能够预测疾病的复发和肾功能受损。因此，如果将治疗1年后尿蛋白<0.7g/天与重复肾活检病理无活动性指标相结合作为治疗目标，一旦没有达标则及时调整治疗，可能能够改善患者的预后。
近期数种受到期待的新药治疗LN的随机对照试验公布了结果。这些试验的治疗方案都是试验药物联合标准化治疗(即激素和免疫抑制剂)，标志着LN联合治疗的时代来临。值得注意的是，这些持续1-2年的研究中，对照组即指南推荐方案的肾脏CRR仅20%左右，而联合治疗组的完全缓解率也仅40%-50%，提示LN的疗效还有很大的提高空间。进一步改善LN患者的预后，有待风湿学界的同仁们继续探索和努力!
专家简介
周云杉教授
北京大学人民医院风湿免疫科副主任医师、临床医学博士
在多个SCI或中文核心期刊上发表中英文论著10余篇
参与多个国家及省部级科研项目
参与编译了《凯利风湿病学(第八~十版)》《临床风湿病手册》等书籍
多次参加国内国际风湿病会议并发言
主要研究方向包括狼疮性肾炎的免疫治疗、核素显像在风湿免疫病中的应用、结缔组织病患者功能及生活质量评估等
参考文献：[1]Zickert A,Lannfelt K,Schmidt Mende J,et al.Resorption of immune deposits in membranous lupus nephritis following rituximab vs conventional immunosuppressive treatment[J].Rheumatology,2021,60(7):3443-3450.[2]Houssiau F A.Why will lupus nephritis trials not fail anymore?[J].2017.[3]Navarra S V,Guzmán R M,Gallacher A E,et al.Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus:a randomised,placebo-controlled,phase 3 trial[J].The Lancet,2011,377(9767):721-731.[4]Dooley M A,Houssiau F,Aranow C,et al.Effect of belimumab treatment on renal outcomes:results from the phase 3 belimumab clinical trials in patients with SLE[J].Lupus,2013,22(1):63-72.[5]Furie R,Rovin B H,Houssiau F,et al.Two-year,randomized,controlled trial of belimumab in lupus nephritis[J].New England Journal of Medicine,2020,383(12):1117-1128.
本文首发：医学界风湿与肾病频道
本文作者：桂枝
本文审核：周云杉 副主任医师 北京大学人民医院
责任编辑：卡带
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