NEJM重磅研究：难治性狼疮终于可以被治愈了？
2021/8/12 19:40:00 医学界风湿免疫频道
*仅供医学专业人士阅读参考
dsDNA抗体在5周内从>5000 U/ml迅速下降至4 U/ml(阴性)，真是喜大普奔的好消息!
“2021年8月5日，《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了关于CAR-T细胞治疗难治性系统性红斑狼疮(SLE)的通讯文章。一名20岁重度难治性SLE女性患者接受自体CD19 CAR-T细胞治疗后病情快速缓解。”
“真是振奋人心的消息”“天啊，治疗狼疮我们终于也有小汽车(car)了!”风湿学界的热心大爷大妈们议论纷纷，奔走相告(朋友圈刷屏)，欣喜若狂。
仅少量药物被批准治疗SLE
从1948年开始，阿司匹林和激素最早被批准用于SLE的治疗，接着1955年羟氯喹被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准；直到2011年，Bellmumab成为第四个被批准用于SLE治疗的药物；还有我国获批但却并未在美国获批的免疫抑制剂来氟米特和霉酚酸酯。2021年3月，全球首个用于治疗SLE的国产新药——泰它西普获得国家药监局上市批准。2021年8月，美国FDA批准anifrolumab-fnia，用于治疗正在接受标准治疗的中度至重度SLE成人患者(当然，环孢素、环磷酰胺等改善病情抗风湿物在SLE的治疗中也占据重要地位)。
半个世纪以来仅仅有少量药物被批准治疗SLE，并没有带来我们期待的颠覆性治疗效应——重症SLE的治疗仍旧捉襟见肘。别说小汽车，重症SLE的治疗始终停留在自行车摩托车乃至11路车的阶段。
因此，这个消息对风湿学界的热心大爷大妈们而言，就好像穷苦人家终于出了个世界跳水冠军——孩子你终于有出息了。
治疗难治性SLE，还是有困难
我们知道SLE发病的关键：异常亢进的B细胞(浆母细胞)产生了大量自身抗体和细胞因子。
我们也针对B细胞做出了许多努力，比如我们的前辈就把用于治疗复发或难治性淋巴瘤的利妥昔单抗(靶向CD 20)用于SLE的治疗，以期耗竭过度激活的B细胞。目前利妥昔单抗在难治性SLE中有一席之地，可疗效仍旧不佳。
原因如下：
(1)淋巴器官和炎症组织中的自身反应性B细胞难以被药物接近，且持续存在。(2)CD 20阴性浆细胞可能也会持续产生自身抗体。
利妥昔单抗终究还是没法阻断SLE患者的病态B细胞之路。
CAR-T治疗重症SLE疗效这么强？
于是本文中，机智的德国学者效仿先人，再次打起了复发/难治性淋巴瘤治疗药物的主意：CAR-T疗法。
以下是他分享故事(太长可不看版)：
“作者采用自体CD19 CAR-T细胞治疗了一名患重度难治性SLE的20岁女性。该患者出现活动性狼疮肾炎、肾病综合征、心包炎、胸膜炎、皮疹、关节炎等症状，并有Libman-Sacks心内膜炎病史。既往接受过羟氯喹、大剂量糖皮质激素、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、他克莫司以及贝利尤单抗和利妥昔单抗(B细胞靶向疗法)治疗，但既未能控制症状，亦未能耗竭B细胞并消除自身免疫。
该患者在计划采用CAR-T细胞治疗前停止了所有治疗，仅接受小剂量泼尼松龙。经过氟达拉滨和环磷酰胺预处理之后，输入了1.1×106CD19 CAR-T细胞/kg(CD4+T细胞与CD8+T细胞的比例，3:1)。
此后，CAR-T细胞在患者体内数量迅速增加，第3日占全部循环T细胞的0.31%，第9日占全部循环T细胞的27.69%，之后减少，但循环CAR-T细胞在接下来7周内始终可测。该患者未发生CAR-T细胞疗法相关的不良事件，如细胞因子释放综合征、神经毒性作用或长期血细胞减少。
CAR-T细胞的扩增先于循环B细胞的完全、持续耗竭。患者的IgG水平可保持在>5 g/L，双链DNA(dsDNA)自身抗体水平在5周内从>5000 U/ml迅速下降至4 U/ml(阴性)，而C3和C4水平恢复正常。临床病情与血清学指标同步缓解，蛋白尿从>2000 mg蛋白/g肌酐下降至<250 mg蛋白/g肌酐，SLE疾病活动指数评分从基线时的16分下降至0分。”
达拉崩吧(德国医生)拯救被巨龙困住的少女版：
心脏瓣膜/心包/胸膜/肾脏/关节等多系统受累的重症SLE少女，经过利妥昔单抗/大剂量激素等规律治疗后病情仍旧无法控制，生命岌岌可危，无路可走。天才医生达拉崩吧给他尝试了CAR-T细胞疗法，并且获得颠覆性的疗效——临床症状和实验室检查结果基本恢复正常，SLD-DAS评分下降为0，并且值得注意的不良反应——为祸四方的自身抗体，终于随着表达CD19的浆母细胞的消灭而消失了。
这样就很有画面感了。那么我们能不能效仿达拉崩吧，开一辆小汽车(CAR)继续拯救被困的少女呢？
为了解决这个问题，我们需要弄清楚以下几点：
CAR-T的机制和方法：抗癌药为何能移花接木到SLE？
CAR-T的收益和风险比。
CAR-T成品是否已经上市？国内是否可用？
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CAR-T治疗的机制和方法：抗癌药为何能移花接木到SLE？
CAR-T治疗，全称嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor-T cell)治疗，CAR-T治疗是一种基因修饰的免疫疗法，是一种是利用患者自身的免疫细胞来清除癌细胞的细胞疗法，主要用于治疗血液肿瘤。
CAR-T细胞通过三种机制来对肿瘤细胞进行杀伤：1)CAR-T细胞分泌穿孔素和颗粒酶，穿孔素可以在肿瘤细胞表面“打洞”，随后颗粒酶被输送到肿瘤细胞内部，直接通过物理作用对肿瘤细胞进行杀伤或者诱导肿瘤细胞发生凋亡；
2)CAR-T细胞表面还会高表达TNF配体，这些配体可以诱导肿瘤细胞凋亡；
3)CAR-T细胞还会分泌特定的细胞因子，这些细胞因此可以促进CAR-T的活性，改变肿瘤微环境，进一步增强其抗肿瘤活性。
自体CAR-T治疗分为下列步骤：
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1、采用血浆分离置换法提取收集患者体内白细胞。在实验室中，从白细胞中分离出T细胞。
2.、利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤的细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合体，普通T细胞变身为CAR-T细胞，它带着GPS导航，随时准备找到癌细胞，并且发动自杀性袭击，与之同归于尽。
3、体外培养，大量扩增CAR-T细胞，一般一个患者需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞，往往患者体形越大，需要的细胞越多。
4、把扩增好的CAR-T细胞输回患者体内。
5、严密监护患者。
简单地说，就是把患者的T细胞取出来，给T细胞安装插件，做成一个升级版T细胞，然后把这个改造好的T细胞输回体内，针对靶点攻击癌细胞。
市面上针对复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤的CAR-T产品以CD19为靶点，这个靶点也是SLE患者的病态亢进的浆母细胞的靶点。
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CAR-T的收益和风险比
CAR-T的治疗经验主要来源于血液肿瘤的应用。CAR-T对复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤具有显著效果，但也有很大毒性，生产过程复杂且成本高昂。建议再权衡临床益处、疾病长期控制可能性与毒性反应之后，若条件允许，再采用CAR-T治疗。
给予靶向作用于CD19的CAR-T细胞治疗后，约有一半的难治性B细胞淋巴瘤患者获得CR；虽然这些缓解的总体持久性仍待确定，但部分患者可持续缓解至少3年。即使作用于相同抗原，不同CAR-T构造仍有细微的结构差异，但尚未直接比较，因此这些差异的临床作用不明。单独的年龄因素似乎并不会妨碍CAR-T治疗。
Nature Medicine杂志在一篇论文中附带总结了多个CAR-T临床试验的结果，在369个接受CAR-T治疗的病例中，仅有79例复发，对于已经别无选择、绝境中的患者来说，这样的成功率，还是很高的。
然而，CAR-T治疗可致严重并发症，包括一些致命的神经系统事件和细胞因子释放综合征(CRS)，CRS是患者对CAR-T细胞活化和增殖产生的一种严重全身性反应，例如高热、流感样症状、低血压和神志改变。治疗者几乎都会出现CRS且可能危及生命，但给予积极支持治疗通常有效，包括托珠单抗和皮质类固醇。神经系统毒性也可能严重或危及生命。其他不良事件包括超敏反应、严重感染、长期血细胞减少、长期低丙种球蛋白血症和第二恶性肿瘤。
FDA的药品说明书中列出了针对CRS和神经系统事件的黑框警示。
简而言之，CAR-T治疗效果显著，但是可致严重并发症，应该慎重使用。使用前必须经过培训能够识别和管理不良事件，并且必须随时备好托珠单抗(抗IL-6受体的人源化单克隆抗体)。
附：
一些评估了靶向CD19的CAR-T细胞用于复发性/难治性大B细胞淋巴瘤的研究：
Axicabtagene ciloleucel–一项多中心研究(ZUMA-1)对101例难治患者或接受自体HCT后1年内复发的患者使用了axicabtagene，结果显示客观缓解率(ORR)为82%，CR率为54%，18个月时的OS为52%。治疗期间有3例患者死亡，CRS和神经系统事件的发生率分别为13%和28%；其他≥3级的不良事件包括中性粒细胞减少(78%)、贫血(43%)和血小板减少(38%)。入组试验的患者中有99%成功制备了axicabtagene。中位数27个月的长期随访显示，中位缓解期为11个月，中位无进展生存期为6个月，中位OS超过2年，无额外的治疗相关死亡或毒性。
ZUMA-1的亚组分析显示，axicabtagene的CAR-T细胞扩增作用、药动学和疗效均与患者年龄无关；重度神经系统事件更常见于≥65岁的患者，但包括CRS在内的其他不良事件在年轻与年老患者中的发生率相近。ZUMA-1纳入的27例≥65岁患者与81例<65岁患者中，体能状态、疾病分期、先前治疗次数和肿瘤负荷均相似。与较年轻患者相比，≥65岁患者的OR率(92% vs 81%)和24个月OS(54% vs 49%)相近，而CR率(75% vs 53%)、中位缓解持续时间(12个月 vs 8个月)和PFS(13个月 vs 6个月)更高或更长。虽然两组中≥3级CRS的发生率相近(7% vs 12%)，但较大年龄组更常出现≥3级神经系统毒性(尤其是脑病，44% vs 28%)。
Tisagenlecleucel–一项多中心研究(JULIET)采用tisagenlecleucel治疗复发性或难治性DLBCL，在93例可评估的患者中，40%获得CR，12%获得PR。初始缓解后12个月时，无复发生存率估计为65%(CR患者中为79%)。最常见的3-4级不良事件包括CRS(22%)、神经系统事件(12%)、持续超过28日的血细胞减少(32%)、感染(20%)和发热性中性粒细胞减少(14%)。3例患者在输注后30日内死于疾病进展，但没有患者死于tisagenlecleucel治疗、CRS或脑水肿。
Lisocabtagene maraleucel–一项多中心研究(TRANSCEND)显示，192例可评估的患者接受lisocabtagene maraleucel治疗后的ORR为73%，CR率为53%；中位缓解持续时间为17个月，≥3级CRS的发生率为2%，≥3级神经系统事件的发生率为10%。
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CAR-T产品是否已经上市？国内是否可用？
目前国外已有五款CAR-T细胞免疫疗法获批上市，分别是百时美施贵宝(BMS)的Liso-cel、吉利德子公司Kite的Tecartus和Yescarta，诺华的Kymriah以及BMS和Bluebird共同研发的Abecma，其中前四个均靶向CD-19，最后一个靶向BCMA。
2021年6月，靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液(FKC876)正式在国内获批上市，是国内CAR-T领域首个治疗产品。
市面上针对复发性或难治性DLBCL的CAR-T产品以CD19为靶点，且疗效和毒性相似，但它们在分子设计上略有差异，且在生产时间、首选过渡性治疗和神经毒性的等级方面可能也有所不同。不同医院具体选择和/或供应的CAR-T产品有所不同，但有些中心倾向于对年龄较大或身体状况欠佳的患者使用lisocabtagene，因其毒性可能较轻。目前暂无随机研究直接比较市面上的CAR-T产品。
总结
和治疗SLE故事相似，CAR疗法能成功走向临床应用、并走入大众视野，与费城儿童医院Carl June医生用CAR疗法成功治疗了儿童白血病患者Emily分不开：经CAR治疗后已经实现10年无肿瘤生存。
撇开副作用不谈，目前CAR-T的缓解的总体持久性仍待确定，CAR治疗SLE同样也会面临相似的问题，CAR缓解或许不会一劳永逸。
大爷大妈们口中的这辆小汽车离开走进千家万户还有许多距离，此刻它就像当年莱特兄弟要开动的那架破飞机：速度快，风险高，摇摇晃晃且难以企及。我们还需要更多关于CAR治疗SLE的研究和实践。
总之，CAR的颠覆性的疗效对于重症SLE患者而言终究是一个巨大的好消息。但愿这个故事是CAR疗法能成功走向SLE临床应用，并且挽救无数生命的开始。
参考文献：
[1]Dimitrios Mougiakakos，CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus，N Engl J Med 2021;385:567-569.
[2]Demirci G, Becker T, Nyibata M, et al. Results of combined and sequential liver-kidney transplantation. Liver Transpl 2003; 9:1067.
[3]Humbert M, Labrune P, Simonneau G. Severe pulmonary arterial hypertension in type 1 glycogen storage disease. Eur J Pediatr 2002; 161 Suppl 1:S93.
本文首发：医学界风湿与肾病频道
本文作者：姚小燕
本文审核：陈新鹏 副主任医师
责任编辑：卡带
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