近期RA治疗热点速递
2015/11/28 医学界骨科频道
第17届亚太风湿病协会联盟(APLAR)大会在印度钦奈顺利召开。基于最新循证证据，针对亚太地区类风湿关节炎(RA)患者，APLAR正式发布RA治疗指南。现将大会热点内容精选于下，以飨读者。
来源：医学参考报风湿免疫频道
亚太风湿病协会联盟(APLAR)于1963年在悉尼成立，是国际风湿病学会联盟(ILAR)的附属组织。APLAR由亚太地区各国风湿病学学会组成，是亚太地区最具影响力的风湿病学专业机构之一。
最新RA治疗推荐强调T2T策略
APLAR指南强调RA治疗必须以持续缓解为治疗目标，从而维持机体功能和良好的生活质量。若缓解无法达成，应以低疾病活动度作为替代治疗目标。
RA确诊后应立即开始cDMARDs单药或联合治疗。MTX是一线选择，应作为RA治疗的基石药物。
不良预后因素包括：ACPA或RF阳性、ESR或CRP升高、X线发现关节侵蚀。新诊断的RA患者若无不良预后因素，初始治疗可考虑MTX±短期低剂量激素±短期NSAIDs治疗；若存在不良预后因素，可考虑DMARDs±短期低剂量激素±短期NSAIDs治疗。激素或NSAIDs应尽量使用最低有效剂量。
应持续定期监测疾病活动度，以1-3个月为宜。若1种治疗方案治疗3-6个月未达到临床缓解或低疾病活动度，则应立即加用其它cDMARDs或生物制剂，并继续监测疾病活动度。目前治疗RA的各种生物制剂中，TNF拮抗剂的有效性和安全性数据是最充分的。
亚太地区有些国家的社会经济及保障水平相对较低，这极大地限制生物制剂的应用。对于经济条件差的RA患者，若需强化治疗时可考虑基于cDMARDs三联的治疗方案。对于经济条件尚可、有工作稳定性要求或疾病进展风险高的RA患者，cDMARDs联合治疗6个月仍未达到缓解或低疾病活动度的可考虑应用生物制剂。有不良预后因素的患者可考虑早期应用生物制剂，大量研究证实越早应用生物制剂的获益越大。
必须强调的是，无论患者接受何种治疗，均应持续监测治疗安全性，包括：肝肾功能异常、感染等，尤其是生物制剂治疗期间。只要及时发现并处理得当，绝大多数不良反应都是可以有效控制的。
RA患者应何时及如何减停药？
必须时刻牢记的一点是，RA减停药的前提条件是治疗达标，即达到缓解或低疾病活动度后(图1)。
图1 APLAR RA指南减停药推荐
APLAR指南明确指出：RA患者治疗达到缓解持续6个月后，可考虑逐步减少激素和NSAIDs剂量至停用。临床缓解持续1年后，可考虑减少生物制剂的剂量至停用。在NSAIDs、激素、生物制剂完全停用后，患者继续维持缓解达6-12个月后，可考虑逐步减少cDMARDs。
正如之前已经指出的，亚太地区多个国家的相当部分RA患者不可能承担得起长期生物制剂治疗的费用。通常会过早地要求医师减量或停止生物制剂的使用。在过早停用生物制剂的情况下长期有效维持RA疾病控制的临床数据是缺乏的，因此建议医师在停用生物制剂前，充分告知RA患者潜在的风险和后果，使得双方就提前停药的风险获益比达成一致。
超声在RA中的应用
不同于传统X线，超声与MRI可检测关节活动性炎症。超声因操作方便性、费用相对低廉等优势，近年来被广泛应用于RA临床管理。
对于疑似RA患者，若患者不存在明显的临床滑膜炎、或未达到ACR/EULAR诊断标准，应进行超声检查以判断是否存在超声下滑膜炎。若存在，根据患者的不良预后因素具体情况进行管理。
对于符合ACR/EULAR诊断标准的RA患者，超声检查可协助排除痛风等以明确诊断，并有助于说服患者以提高其治疗依从性。
此外，超声还被广泛应用于RA患者的长期病情和疗效监测。RA患者确诊后立即开始药物治疗，推荐每3-6个月进行关节超声检测。对于疗效佳的患者，若超声下滑膜炎缓解或消失，可考虑继续或减药治疗。对于疗效不佳的患者，也可参考超声下滑膜炎改变以决定是否更换治疗方案。
当前RA临床实践中常用的缓解标准主要是基于临床和实验室检测指标，即临床缓解。由于多项研究显示达到临床缓解的RA患者仍然发生放射学进展，风湿病学界中关于采用影像学缓解(即超声或MRI下无滑膜炎)作为缓解标准的呼声日益升高。多项大型临床研究已在进行或计划中，旨在评估影像学缓解对于RA临床实践的意义。
关于axSpA的早期治疗窗
近年来强直性脊柱炎(AS)的疾病谱被扩大，医学界把放射学阴性的中轴型脊柱关节炎(nr-axSpA)和AS均归入中轴型脊柱关节炎(axSpA)。尽管目前对nr-axSpA与AS是不是一种疾病尚有争议，但越来越多的人将nr-axSpA视作为AS的疾病早期阶段。
多项临床研究显示：nr-axSpA患者的疾病活动度负担、疼痛程度等与AS相当。这些证据均支持，哪怕是在axSpA早期阶段，也应该积极药物治疗以改善症状体征和控制疾病进展。
目前AS治疗的主要药物包括NSAIDs和TNF拮抗剂。对于NSAIDs疗效不佳的AS患者，TNF拮抗剂能够快速强效控制疾病。以阿达木单抗的中国AS研究为例，治疗2周后即有42.8%的AS患者达到ASAS20反应，治疗12周时40.2%的AS患者达到ASDAS非活动性疾病，同时AS患者的功能水平、脊柱活动度、工作表现均显著改善。
然而生物制剂治疗AS对疾病放射学进展的抑制作用是有限的，仅少数非对照研究显示长期TNF拮抗剂治疗可够抑制AS的放射学进展。
医学界主流观点认为中轴关节破坏已经发生前就使用TNF拮抗剂，很可能有效抑制放射学进展。正是基于这种观点，包括ASAS在内的权威学会均推荐所有axSpA患者(含nr-axSpA)在至少2种NSAIDs最大推荐剂量充分治疗4周后疼痛和/或晨僵等症状仍然明显的，应及时考虑应用TNF拮抗剂。
如何客观看待生物仿制药？
在包括中国在内的亚太地区个别国家中，数种生物仿制药的上市，丰富了患者的治疗选择。
客观地看，生物仿制药的直接药物费用往往略低于原研生物制剂，确实降低了患者和社会的经济负担，尤其是需要长期生物制剂治疗时。然而生物仿制药也具有一定的潜在风险，包括疗效弱于原研、安全性较差或长期数据不充分……
采用不同生产工序合成的两种蛋白制品完全相同几乎是不可能的。蛋白翻译过程中太多因素会影响蛋白质的合成。此外在蛋白质在翻译完成后要经过一系列的修饰过程(如糖基化等)和提纯工序等。因此，采用不同生产工序合成的两种蛋白制品即使氨基酸序列完全一致，最终合成的两种蛋白质的亲和力、结合率等仍会不同。
生物仿制药相比原研生物制剂的相似度到底有多高？这是临床医师在处方生物仿制药时必须考虑的问题。目前国际上不论医学界还是药物制造业内对如何评估生物仿制药的相似度尚未达成共识。但西方发达国家通常要求生物仿制药与原研生物制剂进行头对头对比的临床研究以确保其相似度在可接受的范围内(而一般化学药品仿制药只需完成生物等效性研究)。
亚太地区部分国家的药物监管环境相对宽松，通常不强制要求生物仿制药进行与原研生物制剂的头对头研究。只能借助两种药物研究结果的间接比较来侧面分析相似度。有学者对中国市场上的两种抗TNF融合蛋白进行间接比较显示：两种抗TNF融合蛋白均可显著改善AS患者症状体征，然而生物仿制药治疗6周后的ASAS20反应率升高幅度略小。
必须强调的是，对两项临床研究的数据进行间接比较具有极大的局限性，绝不能从间接比较得出生物仿制药疗效劣于原研生物制剂的结论。这项间接比较只能提示，有必要进行一项头对头研究来证实该生物仿制药与原研生物制剂的相似性。
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