肺癌早期诊断方法大汇总
2016/7/8 医学界呼吸频道
肺癌起病隐匿，早期诊断非常重要。临床上常用病理学检查、痰液细胞学检查、X线胸片、胸部CT、血清肿瘤标志物、分子诊断等诊断方法。
作者：Youlin
来源：医学界肿瘤频道
肺癌的病理学诊断“金标准”
1.经皮穿刺肺活检(PALB)
从肺部球形病灶直接用穿刺针吸取标本行病理学检查，是目前肺癌诊断最为可靠的手段，它不但能明确诊断，还能进行肺癌病理学分型，据此，临床医师可为患者选定科学合理的治疗方案。但在实际工作中，由于肺癌在胸腔内，部位特殊，肺部的小病灶常因呼吸而移动，定位不准、重复穿刺势必带来严重的并发症，因此PALB没有能在临床得以广泛开展。
2.纤维支气管镜检查
是对早期中心型肺癌有价值的诊断方法，可以进行活检或刷片以及获取支气管灌洗液等，进行组织细胞学诊断。但这些都是有创检查，一般群众难以接受，从而使肺癌早期明确诊断成为难题。
痰液的脱落细胞学检查
痰液的脱落细胞学检查是发现肺癌简便易行，安全可靠，无创伤性诊断的好方法。传统的痰液涂片法由于粘液成份多，涂片厚簿不均，肿瘤细胞包裹在粘液、炎症细胞之中，隐约可见，模糊不清，敏感性45%～55%，假阴性率高。
1999年美国FDA批准的液基细胞学检查(liquid based cytology test，LCT)，是对传统的细胞学涂片法进行了改进，即将收集到的痰液用特殊的缓冲液进行稀释，充分混匀，经离心后，弃上清，在细胞沉渣中加适量细胞基液，振荡混匀后制片，细胞呈单个均匀地分布于玻片上，固定并染色后，在显微镜下可清晰观察到各种细胞，其细胞的核质、核仁清楚，较常规痰液涂片法更容易发现癌细胞，提高肺癌阳性诊断率，敏感性达75%～85%，结合免疫化学染色，特异性接近100%。是肺癌早期诊断的好方法。
肺癌的影像学检查
肺癌的影像学检查包括胸部X线片、CT、核磁共振(MRI)、正电子发射断层显像(PET)等。
1.胸部X线片：
摄正、侧位胸片可发现肺部的块状阴影或可疑病灶，配合CT在早期诊断肺癌方面的作用是肯定的。提倡摄正、侧位胸片是为了避免遗漏纵隔、心影后的病变。但中心型肺癌因肺门结构复杂，影像重叠，早期病变有时不易发现，应结合胸部CT检查。
2.胸部CT或多排螺旋CT：
其扫描速度快，能快速发现肺部的微小病灶。近年美国更提倡低剂量螺旋CT(low-dose spiral CT)检查，受检者所接受X线照射剂量少，设备耗损小、成本低，适于大批量人群检查。
3.PET：
采用18F-2-脱氧葡萄糖(18F-FDG)作代谢显像剂，来检测病变部位，甚至可检测到出现组织代谢结构变化前的微小病灶，为肺癌早期发现提供高灵敏度的客观指标。但是，与其它影像学检查一样都不能作出病理诊断，图像的空间分辨率和密度分辨率不如CT，近年来有将PET和CT结合在一起实行同步检查(PET-CT)，分辨率更好，诊断肺癌的敏感性、特异性可达93%和80%以上，但价格昂贵，尚待普及。
肺癌的分子诊断
近年来国内外研究发现，在癌症发生时，外周血液中循环DNA及RNA含量增加，并含有由癌症细胞凋亡或死亡所释放的特殊DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)及RNA，其中有肿瘤突变DNA(circulating mutant ctDNA)或异常甲基化片段，如K-ras、P53和FHIT突变DNA，P16、APC、DAPK基因甲基化片段等，可作为分子诊断的标记物，用PCR扩增的方法进行定性或突变DNA定量测定，可用于肺癌和其他癌症的早期发现、疗效监测和预后判断。
目前分子诊断技术发展很快，灵敏、准确、快速的多基因、多位点集成式检查方法已经建立，为癌症的早期发现打下了基础，估计不久的将来就可用于临床。
肺癌的血清肿瘤标志物检查
近年来，肺癌的肿瘤标志物(tumor marker, TM)研究十分活跃。肺癌常用的肿瘤标志物很多，根据美国NACB准则，这里主要介绍神经元特异性烯醇化酶(NSE)、胃泌素释放肽前体(ProGRP)、癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)和鳞状细胞癌相关抗原(SCCA)等几种比较肯定的肿瘤标志物。
表1 国际上不同专家组对肺癌标志物应用的建议
注：EGTM(欧洲肿瘤标志物专家组)；NACB(美国临床生化学会)，NR(未发表意见)
1.神经元特异性烯醇化酶(NSE)
烯醇化酶的一种同功酶，目前认为它是小细胞肺癌(SCLC)和神经母细胞瘤的肿瘤标志物。
烯醇化酶同功酶根据α，β，γ三个亚基的不同，可分为αα，ββ，γγ，αβ和αγ五种二聚体同功酶。α亚基主要存在于肝，肾等组织；β亚基主要存在于骨骼肌和心肌；γ亚基主要存在于神经组织。γγ亚基组成的同功酶属神经元和神经内分泌细胞特有，故命名为神经元特异性烯醇化酶，此酶在正常人脑组织中含量最高，起源于神经内分泌细胞的肿瘤组织也有异常表达，研究发现SCLC也是一种能分泌NSE的神经内分泌性质肿瘤。NSE分子量为87 000，pH4.7，是一种酸性蛋白酶，参与糖酵解，主要作用是催化2磷酸甘油变成烯醇式磷酸丙酮酸。癌肿组织糖酵解作用加强，细胞增殖周期加快，细胞内的NSE释放进入血液增多，导致此酶在血清内含量增高。
参考值：<15μg/L，目前，NSE被公认为SCLC的最有价值的肿瘤标志物之一，它的敏感性为40%～70% ，特异性可达65%～80%，而对非小细胞肺癌的阳性率<20%。被广泛用于小细胞肺癌的辅助诊断、疗效监测以及与非小细胞肺癌的鉴别诊断。
2.癌胚抗原(CEA)
目前使用最广的肿瘤标志物，最初发现于成人结肠癌组织中，1965年由Gold首先报道。
CEA是一种结构复杂的可溶性糖蛋白，分子量约为180 000， 胚胎期主要存在于胎儿的胃肠管、胰腺和肝脏，出生后明显降低。胃肠道恶性肿瘤时可见血清CEA 升高，在其他恶性肿瘤患者的血清中也有升高。因此，CEA 是一种广谱肿瘤标志物。
参考值：血清<5μg/L ， CEA对肺癌的发现，特别是肺腺癌和大细胞肺癌阳性率高，可达70%，明显高于肺鳞癌；在非小细胞肺癌明显高于小细胞肺癌，并且TNM分期越高，血清CEA水平也越高。在肺癌引起的胸水中， CEA的阳性率高达75%。CEA对疗效判断及预测复发也具有重要的临床意义。吸烟者CEA可以升高，估计33%的吸烟者可>5μg/L。
3.胃泌素释放肽前体(ProGRP)
胃泌素释放肽(GRP)相对稳定的前体。是近年来发现的一种新的SCLC肿瘤标志物，它不仅可用于SCLC的早期发现，还有助于判断疗效及肿瘤复发。
胃泌素释放肽(GRP)最早是1978年从猪胃细胞分离出来的一种胃肠激素，广泛分布于哺乳动物胃肠、肺和神经细胞。一些研究认为，小细胞肺癌具有神经内分泌特征，肿瘤细胞释放GRP，并且可刺激SCLC细胞生长。但由于其在血清中不稳定，易被降解，半寿期约2min，很难测定其血清浓度。而ProGRP位于胃泌素释放肽的前端，由27个氨基酸组成，在血液中较为稳定。已知ProGRP有三种分子结构，但其羧基末端有一个共同序列区即胃泌素释放肽前体片断31-98(ProGRP-31~98)，在血液中稳定表达，是测定小细胞肺癌的良好标志物。
参考值：ProGRP的 cutoff值各家报道不一，有<40 ng/L，也有<100 ng/L。国内外的研究表明，ProGRP对小细胞肺癌检测的敏感性、特异性和可靠性方面均优于 NSE。Molina的研究表明，ProGRP、NSE在SCLC的阳性率分别是73%、64%， ProGRP和NSE联合应用时阳性率可达88%，提高了小细胞肺癌早期发现可能性。而且对化疗反应、疗效评价、病情监测和肿瘤复发都提供了有价值的信息。
4.细胞角蛋白19片段(CYFRA 21-1)
相对较新的肿瘤标志物，用抗细胞角蛋白19片段的两个单克隆抗体进行测定。免疫组织化学研究表明，肺癌中富含细胞角蛋白19片段，CYFRA 21-1是NSCLC最灵敏的肿瘤标志物。CYFRA 21-1只代表细胞角蛋白19片段，比组织多肽抗原(TPA，细胞角蛋白8、18、19混合片段)具有更高的特异性。
参考值：< 3.3ng/ml。大量研究表明CYFRA21-1是一种对NSCLC最敏感的肿瘤标志物，尤其对肺鳞癌更是如此。CYFRA 21-1对肺癌(不分组织学类型)的敏感性最高，约47%；肺鳞癌达70%以上，远远高于CEA (18%)，对NSCLC的早期发现、疗效监测和预后观察均有重要价值。
5.鳞状细胞癌抗原(SCCA)
一种分子量为42 000的糖蛋白，最早是从宫颈鳞状细胞癌组织中分离出来，属于肿瘤相关抗原TA-4的亚段，存在于在于宫颈、头、颈、食管、肺和皮肤等部位的肿瘤中，是一种较好的鳞癌肿瘤标志物。
参考值：< 1.5μg/L ，SCCA是肺鳞癌较特异的标志物，肺鳞癌患者中 SCCA阳性率为 40%～55%，在其他类型的肺癌中阳性率极低。尽管SCCA的敏感性要低于肺癌的其他标志物，但特异性比较高。
肿瘤标志物对肺癌的鉴别诊断、病理分型、疗效评价、预后判断有比较重要的意义。但至今尚未发现一种特异性、敏感性均十分理想的肺癌肿瘤标志物，联合检测有助于提高对肺癌的诊断价值。美国NACB推荐有关肺癌的肿瘤标志物联合检测方案，见表2。
表2：根据肺癌病理学特点NACB推荐的肿瘤标志物
不管怎样，要早期发现肺癌，广大群众要提高意识，特别是对①烟龄超过20年、平均每天吸烟超过20支和40岁以上的长期吸烟者；②有肺癌家族病史者；③在有毒、有害环境工作者。应每年到正规医院接受综合性的检查，这是目前早期发现肺癌的有效方法。
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