支气管哮喘防治指南(2016年版) —哮喘慢性持续期的治疗
2016/9/30 医学界呼吸频道
2016CTS大会上，首个《支气管哮喘防治指南(2016年版)》发布，赶紧收藏!
来源：医脉通临床指南
支气管哮喘防治指南(2016年版)旨在为全国呼吸学界的同道提供指导性文件，以适应当今哮喘防治工作的需要。
该指南主要包括十个部分内容。继昨日对“诊断与评估”的学习后(详情请点击阅读原文)，今日让我们来共同学习哮喘慢性持续期的治疗。
本文建议阅读时间：25分钟。
哮喘的治疗目标与一般治疗原则
哮喘治疗目标在于达到哮喘症状的良好控制，维持正常的活动水平，同时尽可能减少急性发作、肺功能不可逆损害和药物相关不良反应的风险。经过适当的治疗和管理，绝大多数哮喘患者能够达到这一目标。
哮喘慢性持续期的治疗原则是以患者病情严重程度和控制水平为基础，选择相应的治疗方案。基于哮喘控制水平的治疗策略已经得到大量循证医学证据的支持。应为每例初诊患者制订书面的哮喘防治计划，定期随访、监测，并根据患者控制水平及时调整治疗以达到并维持哮喘控制(图1)。
哮喘治疗方案的选择既要考虑群体水平，也要兼顾患者的个体差异。在群体水平上，需要关注治疗的有效性、安全性、可获得性和效价比，本指南推荐的长期治疗方案(阶梯式治疗方案)分为5级(见"制订治疗方案"部分)，主要是通过国内外大量随机对照临床试验和观察性研究得到的群体水平的证据，推荐用于多数哮喘患者，可以获得更好的症状控制、更好的安全性、更低的费用负担以及更低的急性发作风险；在个体水平上，需要考虑患者的临床特征或表型、可能的疗效差异、患者的喜好、吸入技术、依从性、经济能力和医疗资源等实际状况。
药物
治疗哮喘的药物可以分为控制药物和缓解药物：
(1)控制药物：需要每天使用并长时间维持的药物，这些药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制，其中包括吸入性糖皮质激素(ICS)、全身性激素、白三烯调节剂、长效β2-受体激动剂(LABA)、缓释茶碱、色甘酸钠、抗IgE单克隆抗体及其他有助于减少全身激素剂量的药物等；
(2)缓解药物：又称急救药物，这些药物在有症状时按需使用，通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状，包括速效吸入和短效口服β2-受体激动剂、全身性激素、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱等。
糖皮质激素(ICS)
糖皮质激素是最有效的控制哮喘气道炎症的药物。慢性持续期哮喘主要通过吸入和口服途径给药，吸入为首选途径。
吸入给药：ICS局部抗炎作用强，药物直接作用于呼吸道，所需剂量较小，全身性不良反应较少。对ICS的反应性存在一定的个体和人种差异，多年前我国一项应用氟替卡松治疗哮喘的多中心临床试验结果显示，中国哮喘患者接受GINA推荐高限ICS剂量的50%，也能获得与高限剂量相似的效果(证据等级B)。
ICS可有效控制气道炎症、降低气道高反应性、减轻哮喘症状、改善肺功能、提高生活质量、减少哮喘发作的频率和减轻发作时的严重程度，降低病死率。其他治疗药物和治疗方案如ICS/LABA复合制剂(证据等级A)，ICS/福莫特罗复合制剂用于维持或缓解治疗方案(证据等级A)，均可明显提高治疗效果。对那些需要使用大剂量ICS来控制症状或预防急性发作的患者，应当特别关注ICS相关的不良反应。
ICS在口咽局部的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染。吸药后应及时用清水含漱口咽部，选用干粉吸入剂或加用储雾器可减少上述不良反应。ICS全身不良反应的大小与药物剂量、药物的生物利用度、在肠道的吸收、肝脏首过代谢率及全身吸收药物的半衰期等因素有关。哮喘患者长期吸入临床推荐剂量范围内的ICS是安全的，但长期高剂量吸入激素后也可出现全身不良反应，如骨质疏松、肾上腺皮质轴抑制等。临床上常用的ICS及其剂量换算见表5。
吸入药物的疗效取决于肺内沉积率，而肺内沉积率受药物剂型、给药装置、吸入技术等多种因素影响。一般而言，干粉吸入装置肺内沉积率高于气雾剂，超细颗粒气雾剂高于普通气雾剂。
口服给药：对于大剂量ICS联合LABA仍不能控制的持续性哮喘和激素依赖型哮喘，可以叠加小剂量口服激素维持治疗。一般使用半衰期较短的激素(如泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙等)，推荐采用每天或隔天清晨顿服给药的方式，以减少外源性激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用。泼尼松的每日维持剂量最好≤10 mg，关于口服激素维持治疗的疗程目前尚缺乏临床研究的证据。长期口服激素可以引起骨质疏松症、高血压、糖尿病、下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制、肥胖症、白内障、青光眼、皮肤菲薄及肌无力等。对于伴有结核病、糖尿病、真菌感染、骨质疏松、青光眼、严重抑郁或消化性溃疡的哮喘患者，应慎重给予全身激素并密切随访。
β2-受体激动剂
短效β2-受体激动剂(SABA)：常用药物如沙丁胺醇和特布他林等。
①吸入给药：可供吸入的SABA包括气雾剂、溶液等。这类药物能够迅速缓解支气管痉挛，通常在数分钟内起效，疗效可维持数小时，是缓解轻至中度哮喘急性症状的首选药物，也可用于预防运动性哮喘。这类药物应按需使用，不宜长期、单一、过量应用。不良反应包括骨骼肌震颤、低血钾、心律紊乱等。
②口服给药：如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗等，通常在服药后15～30 min起效，疗效维持4～6 h。使用虽较方便，但心悸、骨骼肌震颤等不良反应比吸入给药时明显。国内一项随机、双盲、安慰剂对照多中心研究结果显示，丙卡特罗联合ICS治疗咳嗽变异性哮喘具有较好的疗效和耐受性，但不推荐用于哮喘的长期维持治疗(证据等级A)。缓释和控释剂型的平喘作用维持时间可达8～12 h，特布他林的前体药班布特罗的作用可维持24 h，可减少用药次数，适用于夜间哮喘患者的预防和治疗。
③注射给药：虽然平喘作用较为迅速，但因全身不良反应的发生率较高，不推荐使用。
长效β2 -受体激动剂(LABA)：
LABA舒张支气管平滑肌的作用可维持12 h以上。目前在我国临床使用的吸入型LABA有沙美特罗、福莫特罗和茚达特罗等，可通过气雾剂、干粉剂或碟剂装置给药。福莫特罗起效快，也可作为缓解药物按需使用。长期单独使用LABA有增加哮喘死亡的风险，不推荐长期单独使用LABA(证据等级A)。
ICS/LABA复合制剂
ICS和LABA具有协同的抗炎和平喘作用，可获得相当于或优于加倍剂量ICS的疗效，并可增加患者的依从性、减少大剂量ICS的不良反应，尤其适合于中至重度持续哮喘患者的长期治疗(证据等级A)，低剂量ICS/福莫特罗干粉剂也可作为按需使用药物。目前在我国临床上应用的复合制剂有不同规格的布地奈德/福莫特罗干粉剂、氟替卡松/沙美特罗干粉剂和倍氯米松/福莫特罗气雾剂。
白三烯调节剂(LTRA)
包括半胱氨酰白三烯调节剂和5-脂氧合酶抑制剂，是ICS之外唯一可单独应用的长期控制性药物，可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合用药。目前在国内主要使用半胱氨酰白三烯受体拮抗剂。LTRA可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化，但其抗炎作用不如ICS。LTRA服用方便，尤其适用于伴有过敏性鼻炎、阿司匹林哮喘、运动性哮喘患者的治疗。
茶碱
具有舒张支气管平滑肌及强心、利尿、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用，低浓度茶碱具有一定的抗炎作用。研究发现，茶碱的代谢有种族差异性，中国人与美国人相比，血浆药物分布浓度高，总清除率低。因此，中国人给予较小剂量的茶碱即可起到治疗作用。国内研究结果证实，小剂量茶碱联合激素治疗哮喘的作用与较高剂量激素疗法具有同等疗效，对下丘脑-垂体-肾上腺的抑制作用则较高剂量激素疗法弱(证据等级C)。对吸入ICS或ICS/LABA仍未控制的哮喘患者，可加用缓释茶碱作为哮喘的维持治疗。
由于茶碱价格低廉，在我国及发展中国家广泛使用。茶碱的不良反应有恶心呕吐、心律失常、血压下降及多尿等，个体差异大，应进行血药浓度监测。多索茶碱的作用与氨茶碱相同，不良反应较轻。双羟丙茶碱的作用较弱，不良反应较少。
抗胆碱药物
吸入性抗胆碱药物，如短效抗胆碱能药物(SAMA)异丙托溴铵和长效抗胆碱能药物(LAMA)噻托溴铵，具有一定的支气管舒张作用，但较β2-受体激动剂弱，起效也较慢。前者可通过气雾剂和雾化溶液给药，后者有干粉剂和软雾剂。本品与β2-受体激动剂联合应用具有互补作用。妊娠早期妇女、患有青光眼、前列腺肥大的患者应慎用此类药物。
抗IgE治疗
抗IgE单克隆抗体适用于需要第5级治疗且血清IgE水平增高的过敏性哮喘患者。全球多项临床及上市后研究显示，抗IgE单克隆抗体可显著改善重症哮喘患者的症状、肺功能和生活质量，减少口服激素和急救用药，降低哮喘严重急性发作率，降低住院率，且具有良好的安全性和耐受性(证据等级A)。我国一项临床研究结果显示，抗IgE单克隆抗体在中国人群中的有效性和安全性与全球数据一致。抗IgE单克隆抗体的远期疗效与安全性有待进一步观察。
变应原特异性免疫疗法(AIT)
通过皮下注射常见吸入变应原(如尘螨、豚草等)提取液，可减轻哮喘症状和降低气道高反应性，适用于变应原明确，且在严格的环境控制和药物治疗后仍控制不良的哮喘患者。其远期疗效和安全性尚待进一步研究与评价，变应原制备的标准化也有待加强。AIT存在过敏反应的风险，应在医师指导下进行。舌下给药(SLIT)较皮下注射简便，过敏反应发生率较低，但长期疗效尚待进一步验证(证据等级A)。
其他治疗哮喘药物
第二代抗组胺药物(H1受体拮抗剂)如氯雷他定、阿司咪唑、氮司丁及特非那丁，其他口服抗变态反应药物如曲尼司特、瑞吡司特等，在哮喘治疗中作用较弱，主要用于伴有变应性鼻炎的哮喘患者。
制订治疗方案
一旦哮喘诊断确立，应尽早开始规律的控制治疗，这对于取得最佳疗效至关重要。开始控制治疗前需要再次确认哮喘诊断、记录哮喘患者症状和危险因素(包括肺功能)、考虑影响治疗选择的因素、确保患者正确使用吸入装置、安排适当的随访时间等。对于成人哮喘患者的初始治疗，应根据患者具体情况选择合适的级别，若处于两相邻级别之间则建议选择高的级别，以保证初始治疗的成功率。推荐的初始治疗方案见表6。
整个哮喘治疗过程中需要对患者连续进行评估、调整并观察治疗反应。控制性药物的升降级应按照阶梯式方案选择。哮喘控制维持3个月以上可以考虑降级治疗以找到维持哮喘控制的最低有效治疗级别。
1第1级治疗
按需吸入缓解药物。
(1)推荐治疗方案：按需吸入SABA能够迅速而有效地缓解哮喘症状，但单独使用SABA存在安全性隐患，因此仅限用于偶有短暂的白天症状(每月少于2次，每次持续数小时)、没有夜间症状、肺功能正常的患者。症状超出上述程度，或存在任何急性发作危险因素(如FEV1占预计值%<80%)或过去1年有急性发作病史，均需要规律使用控制性药物。
(2)其他治疗方案：对存在危险因素的患者，除按需使用SABA外，应考虑规律使用低剂量ICS(证据等级A)。
(3)不推荐：吸入抗胆碱能药物(如异丙托溴铵)、口服SABA或短效茶碱也能缓解哮喘症状，但这类药物起效慢，口服SABA和茶碱有不良反应，不推荐使用。快速起效的LABA(如福莫特罗)能够和SABA一样迅速缓解哮喘症状，但其长期单独使用有可能增加急性发作的风险，故不推荐单独使用。
2第2级治疗
低剂量控制性药物加按需使用缓解药物。
(1)推荐治疗方案：低剂量ICS加按需使用缓解药物。
(2)其他治疗方案：LTRA可用于不能够或不愿意接受ICS治疗、对ICS不良反应不能耐受，或合并过敏性鼻炎、咳嗽变异性哮喘、运动性哮喘、阿司匹林以及药物诱发哮喘的初始治疗(证据等级B)，但其作用比ICS弱(证据等级A)。对于从未使用过控制性药物的患者，低剂量ICS/LABA作为初始治疗能够更快地控制症状、改善肺功能，但没有证据表明能够进一步减少急性发作的风险(证据等级A)，费用也较高。对于单纯的季节性哮喘(如对花粉过敏)，可在症状出现时立即开始ICS治疗，持续到花粉季节结束后4周。
(3)不推荐：缓释茶碱平喘作用较弱，有一定的不良反应，一般不推荐单独使用(证据等级B)。色甘酸(尼多考米钠、色甘酸钠)安全性好，但作用弱，且使用不便，也不推荐使用(证据等级A)。
3第3级治疗
1种或2种控制性药物加按需使用缓解药物。
(1)推荐治疗方案：选择低剂量ICS/LABA复合制剂作为维持治疗，加SABA作为缓解治疗。含有福莫特罗的ICS/LABA复合制剂可以采用维持加缓解治疗。在相同剂量的ICS基础上联合LABA，能够更有效地控制症状、改善肺功能、减少急性发作的风险(证据等级A)。由我国学者发起的在亚洲数个国家开展的一项多中心临床试验(SMARTASIA研究)也得到类似的结果(证据等级C)。
(2)其他治疗方案：包括增加ICS至中高剂量，但疗效不如联合LABA(证据等级A)。其他选择还有低剂量ICS联合LTRA(证据等级A)或缓释茶碱(证据等级B)。
4第4级治疗
2种或以上控制性药物加按需使用缓解药物。
(1)推荐治疗方案：低剂量ICS/福莫特罗维持加缓解治疗，或中等剂量ICS/LABA复合制剂加按需使用SABA。第4级治疗的选择取决于此前第3级治疗是否能够控制哮喘。在升级治疗前，需要检查吸入技术、依从性、环境暴露等问题，并明确症状是否因其他原因所致。对于使用低剂量ICS/LABA加按需使用SABA哮喘控制不佳的患者，应升级到中剂量ICS/LABA(证据等级B)。
(2)其他治疗方案：如果采用中等剂量ICS/LABA控制不佳，可以考虑再增加一种控制性药物，如LTRA、缓释茶碱(证据等级B)。亦可使用高剂量ICS/LABA，但增加ICS剂量获益有限，而不良反应显著增加(证据等级A)。对中剂量ICS/LABA和(或)加用第3种控制性药物仍不能取得良好控制的哮喘患者，可用高剂量ICS/LABA进行3～6个月的试验性治疗(证据等级B)。第4级的其他选择包括增加ICS到中等或高剂量，但其作用不如联合LABA、LTRA(证据等级B)或缓释茶碱(证据等级B)。对于中等或高剂量布地奈德，每天使用4次可以增加疗效(证据等级B)。其他ICS仍以每天2次为宜。
5第5级治疗
较高水平的治疗和(或)叠加治疗。
推荐治疗方案：转诊给哮喘专科医生，考虑叠加治疗。采用第4级治疗，且吸入技术正确，依从性良好，而仍有持续的哮喘症状或急性发作的患者，需要转诊到哮喘专科医生按重症哮喘处理。第5级治疗考虑采用的选择包括：
(1)抗胆碱能药物：部分重症哮喘可以考虑在ICS/LABA基础上加用LAMA，能够进一步提高肺功能，改善哮喘控制(证据等级B)。
(2)抗IgE治疗：抗IgE单克隆抗体推荐用于第4级治疗仍不能控制的中重度过敏性哮喘(证据等级A)。
(3)生物标志物指导的治疗：对于使用大剂量ICS或ICS/LABA仍症状持续、急性发作频繁的患者，可根据诱导痰嗜酸粒细胞调整治疗。对重症哮喘，这种策略有助于减少急性发作和(或)减少ICS剂量(证据等级A)。FeNO与嗜酸粒细胞气道炎症关系密切，部分研究表明根据FeNO调整治疗能够降低哮喘急性发作的风险(证据等级A)，但仍需更多临床试验的验证。
(4)支气管热成形术：是经支气管镜射频消融气道平滑肌治疗哮喘的技术，可以减少哮喘患者的支气管平滑肌数量，降低支气管收缩能力和降低气道高反应性。对于4级或以上治疗仍未控制的哮喘，该方法是一种可以选择的方法(证据等级B)，现有证据有限，长期疗效尚待观察。
(5)叠加低剂量口服激素(≤7.5 mg/d泼尼松或其他等效剂量的口服激素)：对部分难治性哮喘有效，但不良反应常见，仅限于第4级治疗不能控制，且吸入技术正确、依从性良好的成年患者(证据等级D)。应当严密监测口服激素的不良反应，对预期使用超过3个月的患者需要预防骨质疏松。
哮喘的分级治疗方案总结于表7。
调整治疗方案
哮喘治疗方案的调整策略主要是根据症状控制水平和风险因素水平(主要包括肺功能受损的程度和哮喘急性发作史)等，按照哮喘阶梯式治疗方案进行升级或降级调整，以获得良好的症状控制并减少急性发作的风险。各治疗级别方案中都应该按需使用缓解药物以迅速缓解症状，规律使用控制药物以维持症状的控制。多数患者数天内症状得到缓解，但完全控制往往需要3～4个月，而重症和长期没有得到有效治疗者通常需更长时间。
治疗方案的实施过程是由患者哮喘控制水平所驱动的一个循环，必须进行持续性的监测和评估(图1)来调整治疗方案以维持哮喘控制，并逐步确定维持哮喘控制所需的最低治疗级别，保证治疗的安全性，降低医疗成本。需要对哮喘患者定期进行评估，随访频率取决于初始治疗级别、治疗的反应性和患者自我管理能力。通常起始治疗后每2～4周需复诊，以后每1～3个月随访1次。如发生急性发作则1周内需要复诊(证据等级C)。
升级治疗
当目前级别的治疗方案不能控制哮喘[症状持续和(或)发生急性发作]，应给予升级治疗，选择更高级别的治疗方案直至达到哮喘控制为止。升级治疗前需排除和纠正下列影响哮喘控制的因素：
(1)药物吸入方法不正确；
(2)依从性差；
(3)持续暴露于触发因素(如变应原、烟草、空气污染、β受体阻滞剂或非甾体类抗炎药等)；
(4)存在合并症所致呼吸道症状及影响生活质量；
(5)哮喘诊断错误等。
哮喘的升级治疗分为以下3种方式：
(1)持久升级治疗：适用于在当前治疗级别不能取得控制，且排除了上述影响哮喘控制因素的哮喘患者，应考虑高一级治疗方案中的推荐选择方案，2～3个月后进行评估，如疗效不佳，可考虑其他推荐方案(表7)；
(2)短程加强治疗：适用于部分哮喘患者出现短期症状加重，如发生病毒性上呼吸道感染或季节性变应原暴露时，可选用增加维持用药剂量1～2周的方法(表8)；
(3)日常调整治疗：用于使用布地奈德/福莫特罗或倍氯米松/福莫特罗同时作为维持治疗和缓解治疗的哮喘患者，可在布地奈德/福莫特罗或倍氯米松/福莫特罗每日维持用药的基础上，根据患者哮喘症状情况按需增加上述药物用量作为缓解用药治疗。
降级治疗
当哮喘症状得到控制并维持至少3个月，且肺功能恢复并维持平稳状态，可考虑降级治疗。关于降级的最佳时机、顺序、剂量等方面的研究甚少，降级方法则因人而异，主要依据患者目前治疗情况、风险因素、个人偏好等。如降级过度或过快，即使症状控制良好的患者，其发生哮喘急性发作的风险也会增加。完全停用ICS有可能增加急性发作的风险，激素减量时气道反应性测定和痰嗜酸粒细胞计数可预测症状失控的风险。
降级治疗原则：
(1)哮喘症状控制且肺功能稳定3个月以上，可考虑降级治疗。若存在急性发作的危险因素，如SABA用量每月>1支(200喷/支)、依从性或吸入技术差、FEV1占预计值%﹤60%、吸烟或暴露于变应原、痰或血嗜酸粒细胞高、存在合并症(鼻炎、鼻窦炎、肥胖)或有重大心理或社会经济问题，或存在固定性气流受限等，一般不推荐降级治疗。确需降级也应在严密的监督和管理下进行；
(2)降级治疗应选择适当时机，需避开患者呼吸道感染、妊娠、旅行期等；
(3)通常每3个月减少ICS剂量25%～50%是安全可行的(证据等级A)；
(4)每一次降级治疗都应视为一次试验，有可能失败，需要密切观察症状控制情况、PEF变化、危险因素等，并按期随访，根据症状控制及急性发作的频率进行评估，并告知患者一旦症状恶化，则需恢复原来的治疗方案。目前的降级治疗推荐意见尚缺乏循证医学依据。建议降级治疗的方法参见表9。
推荐的药物减量方案的选择通常是首先减少激素用量(口服或吸入)，再减少使用次数(由每日2次减至每日1次)，然后再减去与激素合用的控制药物，以最低剂量ICS维持治疗直到最终停止治疗。
针对危险因素的干预措施
即使给予最大剂量的药物治疗，部分哮喘患者仍有急性发作。一次急性发作会显著增加未来1年内再次发作的风险。临床工作中，可以通过优化哮喘药物治疗方案以减少急性发作，同时要关注并识别有急性发作高危因素的哮喘患者，制定相应的干预策略以减少未来急性发作的风险(表10)。
以上内容摘自：支气管哮喘防治指南(2016年版).中华结核和呼吸杂志.2016,39(9):675-697.
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