苯巴比妥的临床应用和前世今生
2016/6/16 医学界神经病学频道
作为神经科常用药，苯巴比妥的7大作用、用法用量以及15个注意事项，你都掌握了吗？还有它的前世今生，一起了解下吧!
作者：张旭(安徽省立医院神经外科)
来源：安徽省抗癫痫协会
一、苯巴比妥的作用
(1)镇静：如焦虑不安、烦躁、甲状腺功能亢进、高血压、功能性恶心、小儿幽门痉挛等。
(2)催眠：用于顽固性失眠症，但醒后往往有疲倦、嗜睡等后遗效应。
(3)抗惊厥：常用其对抗中枢兴奋药中毒或高热、破伤风、脑炎、脑出血等病引起的惊厥。
(4)抗癫痫：用于癫痫大发作和部分性发作的治疗，起效作用快，也可用于癫痫持续状态。
(5)麻醉前给药。
(6)与解热镇痛药配伍应用，以增强其作用。
(7)治疗新生儿高胆红素血症。
二、苯巴比妥的用法
成人常用量：
催眠：30-100mg，晚上一次顿服；
镇静：一次15-30mg，每日2-3次；
抗惊厥：每日90-180mg，可在晚上一次顿服，或每次30-60mg，每日三次；
极量一次250mg，一日500mg。
小儿常用量：
用药应个体化，镇静：每次按体重2mg/Kg，或按体表面积60mg/m2，每日2-3次；
抗惊厥：每次按体重3-5mg/Kg。
三、使用苯巴比妥的注意事项
(1)对任何一种巴比妥类过敏者，均可能对本药过敏。
(2)作为抗癫痫药应用时，可能需10-30天才能达到最大效果，需按体重计算药量，需要定期监测血药浓度，以达最佳血药浓度和疗效。
(3)停药应逐渐减量，以免导致癫痫发作，甚至出现癫痫持续状态。
(4)肝功能不全者，用量应从小剂量开始。
(5)长期用药可产生精神或躯体依赖性，停药需逐渐减量，以免引起戒断症状。
(6)当使用其他抗癫痫药替代本药时，本药用量应逐渐减小，同时逐渐增加替代药的用量，以控制癫痫发作。
(7)静脉注射苯巴比妥时每分钟不应超过60mg，注射速度过快可导致严重呼吸抑制；肌肉和缓慢静脉注射多用于癫痫持续状态，临用前加适量灭菌注射用水稀释。
(8)本药注射应选择较粗的静脉，以减少局部刺激，否则有可能引起血栓形成；切勿选择曲张的静脉，应避免药物外渗或注入动脉内；外渗可引起组织化学性损伤；注入动脉则可引起局部动脉痉挛、疼痛，甚至发生肢端坏疽；本药肌肉注射时应选择大肌肉，如臀大肌或股外侧肌深部，无论药液浓度大小，1次注射量不应超过5ml。
(9)本药可通过胎盘，妊娠期长期服用可致新生儿戒断综合征；可能由于维生素K含量减少而引起新生儿出血；妊娠晚期或分娩期应用，由于胎儿肝功能尚未成熟可引起新生儿(尤其是早产儿)的呼吸抑制；可能对胎儿产生致畸作用；哺乳期应用可引起婴儿的中枢神经系统抑制或引起反常的兴奋，因此用量宜较小。
(10)本品为肝药酶诱导剂，能提高药酶活性，不但加速自身代谢，还可加速其他药物代谢；与口服抗凝药合用时，可降低后者的效应，应定期测定凝血酶原时间，以决定是否调整抗凝药的用量；与口服避孕药或雌激素合用，可降低避孕药的可靠性；与皮质激素、地高辛、土霉素或三环类抗抑郁药合用时，可降低这些药物的效应。
(11)与氟哌啶醇合用治疗癫痫时，可引起癫痫发作形式改变，需调整用量；大剂量亚叶酸钙可拮抗苯巴比妥的抗癫痫作用，使癫痫发作频率增加。
(12)肝功能正常时，苯巴比妥可使苯妥英钠的代谢加快，效应降低；肝功能损害时，苯巴比妥可使苯妥英钠的代谢减慢，血药浓度高于正常，效应增加；因此巴比妥类可增加或减弱苯妥英钠的效应，故需定期测定血药浓度而调整剂量。
(13)应用本药时，饮酒可增强对中枢的抑制作用；短期饮酒可增加巴比妥的血药浓度，长期饮酒可降低巴比妥的血药浓度。
(14)使用剂量为催眠量的5-10倍时，可引起中毒；10-15倍时，引起严重中毒；血药浓度高于80-100mg/L时有生命危险；急性中毒症状为昏睡，进而呼吸表浅，通气量锐减，最后呼吸衰竭死亡。
(15)过量或中毒的急救：口服未超过3小时者，可用大量温生理盐水或1:2000高锰酸钾溶液洗胃，洗毕以10-15g硫酸钠(忌用硫酸镁)导泻，并用碳酸氢钠或乳酸钠碱化尿液，减少药物在肾小管内重吸收，加速排泄；亦可用甘露醇等利尿剂增加尿量，促进药物排出；由于换气不良所致呼吸性酸中毒可促进本药透过血脑屏障而加重中毒反应，因此保证呼吸道通畅尤为重要，必要时行气管切开或气管插管，吸氧或人工呼吸；亦可适当给予中枢兴奋药；血压偏低时，可静脉滴注葡萄糖氯化钠或低分子右旋糖酐。
四、苯巴比妥的历史
1857年英国医生洛可克开发出了第一个抗癫痫药物溴化钾，在巴比妥类药物使用之前溴化物是唯一有效的抗癫痫药物，但溴化物在某些病人中有引起皮炎和精神症状的严重副作用。溴是溴化钾的活性成分，溴离子与氯离子竞争性跨膜运输导致神经细胞膜超极化，从而提高动作电位阈值和抑制痫样放电的传播，溴的抗癫痫作用主要是对神经元兴奋性广泛抑制的结果。
1912年苯巴比妥开始应用于治疗癫痫，由于其抗癫痫效果明确，且毒性低于溴化物，随后被广泛应用于临床。但是，在苯巴比妥发现和应用于临床的过程中，却充满了传奇的色彩!它是以一个神的名字来命名；它可以有效治疗癫痫；它却时常和意外死亡联系在一起；它又催生了现在制药工业上通用的《良好生产规范》(GMP)的制订。
1864年的一个晚上，德国化学家拜耳( Bayer, 1905年诺贝尔奖化学家得主)在当地一家酒馆，庆贺他刚合成出的一种新化合物丙二酰脲，在跳着圣。 芭芭拉的舞步时，拜耳突发奇想，将他新合成的化合物命名为巴比妥酸(barbituric acid)， 这是由芭芭拉(barbara)和脲(urea)组成的新词。虽然巴比妥酸可以衍生出一大类新的化合物，叫做巴比妥酸盐，但是拜耳没有发现它的药物用途，于是就把它搁置在了一边。
直到1903年，德国化学家菲舍尔和梅林发现了巴比妥酸盐的医学价值，他们发现合成的二乙基巴比妥酸能够让狗很快沉睡；于是巴比妥酸就成了睡眠的保护神；1904年拜耳公司将二乙基巴比妥投入市场，商品名定为Veronal(佛罗拿)。后来人们又发现巴比妥可以作为一种有效安全的治疗癫痫的药物；巴比妥酸盐是巴比妥酸在C5位上进行取代而得的一系列衍生物，取代基长而有分支(如异戊巴比妥)或双键(如司可巴比妥)，则作用强而短；以苯环取代(如苯巴比妥)则有较强的抗惊厥作用；C2位的O被S取代(如硫喷妥)，则脂溶性增高，静脉注射立即生效，但维持时间很短。
1912年苯巴比妥(Phenobarbital)由拜耳公司上市，商品名是鲁米那(Luminal)，它不仅是一个安眠药，而且有良好的抗惊厥效果，并且没有溴化钾的毒性，于是巴比妥盐很快打败当时的溴化盐类抗癫痫药，成为二十世纪初到七十年代最广为使用的安眠药。由于苯巴比妥用药方便，不但可以口服，对于无法进食的患者，还可以使用肌注等方法，因而在临床中广泛使用。
研究发现巴比妥类在非麻醉剂量时能够抑制大脑中枢神经单突触和多突触传递，抵制导致癫痫的异常放电冲动外扩散。苯巴比妥被发现还有降低黄疸的作用，可以有效治疗新生儿黄疸；使用苯巴比妥后，可以诱导肝细胞微粒体的药物代谢酶，使其代谢增加，而促进胆红素的代谢，降低了血液中胆红素的浓度，使黄疸消退。
然而，这种神圣的芭芭拉药物并不是一种原来预想的“奇药”，它有很多的副作用，主要有让人嗜睡以及一定程度的行为改变，而且巴比妥类药物都存在耐药性，长期服用需要提高剂量以维持药效；同时它的有效浓度接近中毒浓度，稍不小心，剂量就会超过治疗剂量而达到致死剂量，偶然的过量或者和酒同服有可能就会致命，这被认为可能就是美国当红女星玛丽莲。梦露的死因。但是经过了近一个世纪的历程，苯巴比妥到现在还是很有市场，它的一个重要吸引力，尤其是对发展中国家来说是它的低廉的价格。
苯巴比妥还导致了一个早期的严重药物事故，并间接地促成了在制药领域广泛使用的《良好生产规范》(GMP)的制订和建立。
1940年12月温斯洛普化学公司(Winthrop Chemical)不慎生产了一批混有苯巴比妥的磺胺噻唑片，每一片大约有350毫克的苯巴比妥，而引起成人嗜睡的剂量只有100-150毫克；作为一种治疗细菌感染的常用药，磺胺噻唑由于它的低毒性而通常被大剂量的服用，这起事故后来导致了数百人的死亡。
食品药品管理局的调查发现，苯巴比妥的混入是发生在温斯洛普公司的药片的制作过程，温斯洛普公司的磺胺噻唑片和苯巴比妥片的生产是在同一个车间，且生产线相邻，尤其是两个药物的生产机器有时候还被互换。当公司发现药片被污染的情况以后，甚至还拖延了3个多月才开始从市面上召回被污染的药片。温斯洛普公司糟糕的质检系统，没有及时向食品药品管理局报告事故，以及发现后又未能迅速有效地回收污染的药物是造成这次惨痛事故的原因。
这起事故促使美国食品药品管理局决定对温斯洛普公司的磺胺噻唑片进行严格的监管，也促使美国于1962年对1938年的《食品、药品及化妆品法案》进行大幅修改，严格对药品的管理，并且开始强制推行《良好生产规范》(GMP)。所以说，苯巴比妥间接地推动了药品生产和管理的革命。
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