解析丨帕金森病的全面综合治疗
2016/6/27 医学界神经病学频道
帕金森病(PD)严重影响患者生活质量，及早进行全面综合诊疗策划和长期的连续管理对PD患者具有重要意义。
来源：中国神经时讯整理自医学论坛网、好大夫在线等
帕金森病(PD)是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，目前尚无法治愈，严重影响患者生活质量。每个PD患者在整个病程中均会先后或同时出现震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍等运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状，到了疾病中晚期还可发生痴呆和运动并发症(症状波动和异动症)。
因此，2013年欧洲神经病学联盟(EFNS)/运动障碍学会(MDS)指南和2014年我国帕金森病治疗指南均指出，应对PD运动症状、运动并发症及非运动症状必须具有全局观，及早进行全面综合诊疗策划和长期的连续管理。在PD治疗中，药物治疗仍为首选，是整个治疗过程中的主要手段。有效改善症状、提高PD患者工作能力及生活质量是PD药物治疗的目标，选择药物时应综合考虑上述3类症状的改善。
控制PD症状，关键要“早”
PD一旦发生，病情将随时间的推移而渐进性加重，研究提示，PD疾病早期阶段的病程进展较后期要快。我国2014年版PD治疗新指南指出，早期诊断、早期治疗不仅可以更好地改善PD患者症状，而且可能会达到延缓疾病进展的效果。这与既往指南的推荐有所不同，2009年版指南认为，疾病早期若病情未影响患者生活和工作能力，可暂缓给予症状性治疗用药。而此次新指南则强调了一旦早期诊断，即应尽早开始治疗，争取掌握修饰疾病进展的时机，这对今后PD的整个治疗成败起关键作用。
在目前可选用的PD治疗药物中，我国指南肯定了非麦角类多巴胺受体激动剂(DA)的应用地位，认为其是早发型患者病程初期的首选用药，主要是因为这类药物半衰期长，可避免对纹状体突触后膜的多巴胺受体产生“脉冲”样刺激，从而预防或减少运动并发症的发生。我国一项研究(n=464)显示，无论早期还是晚期，DA普拉克索治疗18周可使PD患者运动迟缓、肌强直、姿势不稳、震颤等四大运动主征得到明显改善，证实了这一类药物的强效作用。
但指南还强调，治疗方案的制定应根据患者的具体情况而定，没有普遍适用的首选用药。对于力求改善运动症状或出现认知功能减退的患者，可首选小剂量复方左旋多巴±儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，也可在小剂量非麦角类DA、单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂或金刚烷胺的基础上小剂量联合复方左旋多巴。
防治运动并发症，优化药物应用
运动并发症是PD患者频繁就诊和入院治疗的主要原因，严重危害着患者的功能状态和生活质量。疾病本身进展、药物治疗均可导致运动并发症的发生，其中药物治疗是可控因素。鉴于此，近年更新的指南均推荐，PD治疗在控制运动症状的同时，应兼顾预防运动并发症的发生。
数据显示，左旋多巴治疗异动症发生率较高，美国的一项真实世界研究(n=1322)显示，这一值可达64.8%。研究表明，左旋多巴血药浓度波动、高剂量、治疗时间延长及左旋多巴起始治疗均与异动症的发生密切相关。
临床实践表明，对于PD患者的运动并发症，预防重于治疗。国内外研究均显示，小剂量左旋多巴(<400mg/d)、联合DA等可有效减少运动并发症的发生。此外，延迟左旋多巴的使用也对减少运动并发症有益。2014年发表在《欧洲神经学杂志》的一项荟萃分析纳入10项临床研究、2223例PD患者，结果显示，与左旋多巴起始治疗组相比，DA单药起始治疗可使发生异动症风险显著降低87%(P<0.01);且即使DA起始治疗后联合左旋多巴也较左旋多巴起始治疗显著降低异动症风险(图1)。因此，研究者建议，早期PD患者应用DA单药起始治疗，并确保其剂量足以保证疗效和延迟左旋多巴使用。DA治疗的获益不仅限于初始治疗阶段，在后续添加左旋多巴治疗阶段仍可显著获益，有效减少异动症风险，延长蜜月期。
图1 较左旋多巴起始治疗，即使DA起始随后联合左旋多巴，仍可显著降低异动症风险
普拉克索是非麦角类DA中的一种，其半衰期为8~12h，可提供持续的多巴胺能刺激，显著减少运动并发症的发生。CALM-PD研究(n=301)随访2年的结果表明，普拉克索起始治疗可较左旋多巴起始治疗减少运动并发症风险55(其中剂末现象风险减少43%，异动症风险减少67%，图2)，且在研究随访6年时仍维持了这一效应。
图2 CALM-PD研究：普拉克索起始治疗，较左旋多巴显著减少运动并发症
改善非运动症状，全面提升患者生活质量
除运动症状外，PD患者可以同时出现抑郁、睡眠障碍和植物神经功能紊乱等非运动症状，后者对PD患者的生活质量影响较大，其在生活质量评分中占比达46.8%，因此，近年来指南也强调了对PD患者非运动症状的综合管理。
超过半数的PD患者伴发抑郁，其可先于运动症状出现，且贯穿PD整个病程。我国的一项研究表明，抑郁可使PD患者的生活质量显著下降。增加对PD患者抑郁的关注，并合理防治非常重要。
我国2014版PD指南指出，对于PD抑郁的治疗，可用选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，也可应用DA，尤其是普拉克索，其既可改善运动症状，同时也可改善抑郁。2013年EFNS/MDS指南总结，普拉克索改善PD抑郁主要归因于直接抗抑郁效应(80%)，改善运动症状对抑郁的改善作用仅占20%。莱姆基(Lemke)等开展的一项研究(n=657)表明，普拉克索治疗9周对各阶段PD抑郁均可有效改善(图3)。
图3 普拉克索对各阶段PD抑郁均可有效改善
除抑郁等精神障碍外，PD患者还可出现自主神经功能障碍、睡眠障碍及感觉障碍。临床医生应加强对这些非运动症状的关注，给予积极的治疗，并不断总结经验，对患者进行更加有效管理，从而全面改善PD患者的生活质量。
总的来说，PD是一种伴发多种运动症状及非运动症状的复杂性疾病，其不断进展，严重影响患者生活质量。我们有必要改变以单纯改善运动症状或“以疾病为中心”的治疗原则，转换为“以患者为中心”的临床诊疗模式。这就要求我们全面关注PD患者的各种临床症状和合并症，并给予全面综合的有效管理，以改善其生活质量，这一观点也得到了国内外指南的认同。因此，在临床实践中，临床医生不应仅局限于PD运动症状，而应从整体出发，同时关注PD运动症状、运动并发症及非运动症状，以改善生活质量为前提，给予患者全面综合的管理。
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