消化年会｜消化性溃疡的发展趋势及治疗策略
2015/9/6 医学界消化频道
消化性溃疡(PU)与出血是一个比较严重的医学问题，近年来，随着非甾体抗炎药(NSAIDs)的广泛应用，溃疡与出血的病因已悄然发生变化，以Hp感染引起的PU逐渐减少，而以NSAIDs为主的药物相关性溃疡却日益增多。
来源：中华医学信息导报(转载已获授权)
讲者：上海瑞金医院 袁耀宗 第二军医大学 邹多武
【讲座要点】1.如何根据诱发溃疡与出血的危险因素，预防并治疗药物相关性溃疡应当受到足够的重视。2.应用强效的质子泵抑制剂(PPI)可促使溃疡愈合，而根除幽门螺杆菌(Hp)能预防溃疡复发，这对于积极防治NSAIDs药物引起的消化道损伤意义重大。3.目前接受阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗的病例日益增多，同时也带来了不良的消化道事件。消化道损伤后是否停用抗血小板药物，需要平衡患者的血栓和出血风险而定。一般而言，在消化道出血稳定后应尽早恢复抗血小板治疗。4.应用阿司匹林与氯吡格雷双抗治疗的患者，联合使用PPI可降低消化道不良事件，但需要注意药物间的相互作用。泮托拉唑(潘妥洛克 ? )药物相互作用少，联合用药风险低，也不影响氯吡格雷疗效，是防治药物相关性溃疡的优选PPI。
病因变迁 从Hp感染为主转变为NSAIDs药物引起为主
近年来，随着NSAIDs和低剂量阿司匹林的广泛应用，使药物相关PU的发病率大大增加。许勤等进行的一项研究显示，我国60岁以上老年人的上消化道出血发生率呈逐年上升趋势，由2004年的31.1%上升到2009年的50.5%。丹麦的一项队列研究表明，虽然PU与出血的诊疗质量有了很大改进，但患者的30 d病死率并没有改变。这是因为，近年来随着NSAIDs等药物的应用，PU与出血的病因已经发生了明显的变迁，过去以Hp感染所致的PU比例在逐渐下降，而以阿司匹林为主的NSAIDs所致溃疡却越来越多。发表在《美国胃肠病杂志》的一项流行病学调研显示，1993年NSAIDs所致PU比例为39%，2002年这一比例增至53%。
研究显示，95%以上的溃疡及出血是由Hp感染和药物(尤其是NSAIDs)所致。阿司匹林是目前应用最为广泛的NSAIDs，在我国，NSAIDs的处方仅次于抗感染药物。因此，NSAIDs引起的溃疡及上消化道出血已是一个世界性的医学问题。
危险因素 Hp感染者长期服用NSAIDs溃疡发生风险高
应用NSAIDs导致溃疡与出血的危险因素包括：(1)年龄> 60岁；(2)有消化性溃疡史；(3)大剂量或应用多种NSAIDs；(4)合并使用类固醇药物；(5)合并使用抗凝剂；(6)伴心血管病或肾病；(7)伴Hp感染。
阿司匹林及阿司匹林+氯吡格雷的联合治疗被广泛应用于抗血小板治疗当中，在我国，2011年即有30万经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者接受了阿司匹林+氯吡格雷的联合抗血小板治疗，但这同时也带来了消化道不良事件。Lanas A等的临床研究表明，应用双抗治疗时上消化道出血风险增加2——3倍，明显高于应用一种抗血小板药物。
预防建议 PPI是最好的可预防NSAIDs溃疡的药物
目前，消化性溃疡的治疗包括抑酸治疗、根治Hp治疗、减少NSAIDs溃疡、防治抗血小板药物引起的消化道损伤和预防复发。减少NSAIDs溃疡的策略有：应用非NSAIDs止痛药；尽可能小剂量应用；选择性应用COX-2抑制剂；联合抗溃疡药物，如应用PPI、H 2 受体拮抗剂及米索前列醇(喜克溃)；根除Hp。PPI是目前最好的可预防NSAIDs溃疡发生的药物，研究表明，对于使用NSAIDs6个月及阿司匹林1年的患者，应用PPI可显著降低出血发生率。
COGENT研究表明，对应用氯吡格雷或双抗治疗的患者，同时加用PPI可降低胃肠道事件，但有些PPI与氯吡格雷联用可增加心血管事件风险。美国FDA发出警告，建议避免联合应用奥美拉唑/埃索美拉唑和氯吡格雷。但并非所有的PPI都会增加心血管事件的风险，一项研究结果显示，与其他PPI相比，泮托拉唑与氯吡格雷联用不增加心肌梗死复发的风险。
临床优势 潘妥洛克持久抑酸、药物相互作用少
(1)持久抑酸，有效治疗溃疡，Hp根除率高：抑酸治疗是防治药物相关性溃疡的基础，泮托拉唑通过与质子泵独特的双位点深度结合，不可逆地抑制氢离子的转运，抑酸作用更强更持久。研究显示，口服泮托拉唑的患者持续24 h维持胃内pH>5.5，符合PU治疗的达标要求。另有研究显示，泮托拉唑组的胃溃疡愈合率达到88%，明显高于奥美拉唑组77%(图1)。另外，根除Hp是根治PU的关键，多项临床研究表明，包括标准三联疗法和含铋剂四联疗法等多种联合泮托拉唑的治疗方案，均有极高的Hp根除率。
(2)独特的Ⅱ相代谢，药物相互作用少，不影响氯吡格雷疗效：药物在体内的代谢过程包含Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢两个路径。Ⅱ相代谢具有增加代谢产物亲水性、增强产物经肾脏排泄清除、减少药物在体内蓄积的优势。泮托拉唑可通过Ⅰ相代谢途径和Ⅱ相代谢途径同时代谢，减少了药物在体内的蓄积和药物间的相互作用，而无Ⅱ相代谢的药物则会增加药物间相互作用风险。2014年的一篇综述阐述：泮托拉唑是经充分验证的药物相互作用风险低的PPI。同时文献总结了临床常用的23种药物与PPI之间药物相互作用的结果(图2)。从中可以看出，泮托拉唑是目前与其他药物间发生相互作用风险最小的PPI。
大量试验结果证实了泮托拉唑与氯吡格雷联合应用的安全性，同时也提示奥美拉唑/埃索美拉唑与氯吡格雷的药物相互作用带来的临床风险。FDA曾连续对此发出警示：2009年11月，建议避免联合应用奥美拉唑和氯吡格雷；2010年10月，对氯吡格雷与奥美拉唑联合用药提出警告，并指出泮托拉唑可作为氯吡格雷的合用PPI。2012年11月，FDA要求更新奥美拉唑/埃索美拉唑说明书中药物相互作用信息：奥美拉唑/埃索美拉唑与氯吡格雷联合用药会使氯吡格雷的药理活性降低，应避免其联合用药。
小结
近年来，溃疡与出血的病因发生了变化，以NSAIDs为主的药物相关性溃疡与出血的比例日益增多。使用强效PPI抑酸提高胃内pH值，促进溃疡的愈合，根除Hp仍是治疗药物相关性溃疡的措施之一。
应用阿司匹林与氯吡格雷双抗治疗的患者，联合使用PPI可降低胃肠道不良事件，也可能增加心血管事件风险。但并非所有的PPI与氯吡格雷联用都会增加心血管事件的风险，泮托拉唑在临床获益和安全性上均有卓越的表现，尤其是其药物相互作用少，联合用药风险低，不影响氯吡格雷疗效，临床使用更加方便，是防治药物相关性溃疡的优选PPI。
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