2015日本早期胃癌EMR/ESD指南（中文翻译版）
2015/10/28 医学界消化频道
内镜下黏膜切除术(EMR)及内镜下黏膜下剥离术(ESD)已经被广泛接受并应用于治疗不伴淋巴结转移的早期胃癌。在日本，得益于在全国范围开展内的筛查项目和内镜知识、技术的进步，早期胃癌在胃癌中的检出比例越来越大。如果肿瘤具备等同的治疗效果，内镜治疗被认为更优于开腹及腹腔镜手术。
来源：日本消化器内视镜学会及日本胃癌协会
翻译：龚伟 黄思霖
译者单位：南方医科大学南方医院消化内科
为了使早期胃癌EMR和ESD取得良好的结局，优秀的技术、有关诊断的知识、适应症、操作程序、治愈性的评估、并发症、术后的长期随访和组织病理学都是非常必要的。随着EMR和ESD被应用得更广泛和更复杂，适合患者的治疗标准已经确立。尽管这些技术和知识已经被日本的内镜医生所熟知，我们推测这些知识在其他国家仍然是有限的。在这样的背景下，日本消化内镜学会(JGES)与日本胃癌协会(JGCA)共同制定了早期胃癌EMR和ESD指南。
该指南的目标对象为接受EMR或ESD的患者。该指南的使用者为实施EMR或ESD的临床医生以及他们的管理者。该指南仅仅是一个指导的标准，选择治疗前应充分考虑每个病人的年龄，并发疾病，社会状况和其他因素。
适应症
基本观点
早期胃癌一经确诊，推荐接受内镜或外科治疗。(证据水平 Ⅳa，推荐等级 B)
目前尚没有研究表明内镜治疗早期胃癌具有更好的预后和生活治疗，也没有证据表明开腹手术与内镜治疗在预后和生活治疗方面的差异。
但是，在一项长期随访研究中，71名患者经内镜诊断早期胃癌，这些患者没有接受外科手术或诊断后延迟6个月以上才接受手术，5年内发展为进展期的比例为63.0%(95% CI: 48–78%)。包括这个研究在内的不同的研究均表明，早期胃癌的患者，即便在诊断后延迟6个月接受手术，也是获益的。
一般来说，只有当淋巴结转移的几率非常低的情况下方可实施内镜切除术，而且病变的大小和位置应确保能够整块切除。(证据水平 Ⅴ，推荐等级 C1)
内镜治疗作为保留全胃的技术，虽没有正式测试，我们可以推断内镜治疗后的生活质量要优于外科手术。因而，内镜治疗应当用于那些治愈的可能性高的病变。
虽然一些观察性研究旨在阐明早期胃癌的自然病程，但我们不期望未切除的早期胃癌导致死亡。除了术前诊断，治疗方式的选择应基于风险-获益分析并考虑每个病人的病情。根据肿瘤相关的因素被分类为绝对适应症，扩大适应症及无适应症。
由于目前尚缺乏关于ESD预后的足够的证据，符合扩大适应症的病变的标准治疗方式仍然是外科手术，这一类患者的前瞻性研究还在进行。
总之，胃癌内镜治疗需要取得患者的知情同意。
符合适应症的病变
内镜下治疗绝对适应症包括：直径小于2cm的分化型黏膜内癌(cT1a)，内镜形态并不重要，但应该不伴溃疡。扩大适应症包括：1、不伴溃疡，直径≥2 cm的分化型黏膜内癌；2、伴有溃疡，直径<3 cm的分化型黏膜内癌；3、不伴溃疡，直径<2 cm的未分化型黏膜内癌。出现脉管(血管、淋巴管)浸润的均不属于以上适应症。这些病变出现淋巴结转移的风险较低，归属扩大适应症应当是合理的。符合适应症且已经接受ESD的病变，若在原位复发黏膜内癌，可按扩大适应症处理。(证据水平 Ⅴ，推荐等级 C1)
超出适应症的病变
这类病变术前诊断的详细信息是不可靠的，特别是组织病理学诊断的黏膜下浸润癌的病变，术前诊断的精确程度是不满意的。因此，治疗的适应症有时依赖于组织病理学诊断的精确性。(证据水平 Ⅴ，推荐等级 C1)
术前诊断
胃癌EMR/ESD的术前诊断可以明显的分为：1、确定符合内镜下治疗适应症的信息；2、确定外科切除范围的信息。
确定符合内镜下治疗适应症的信息
为确定是否符合EMR/ESD适应症，必须做如下判断：(1)组织病理学分型；(2)病变尺寸；(3)浸润的深度；(4)是否伴有溃疡。(证据水平Ⅵ，推荐等级 C1)
首先，组织病理学分型通常由活检标本的病理学检查决定。尽管有报道认为组织病理学分型在一定程度上能通过内镜检查预测，但仍旧缺乏足够的证据。总的来说，胃癌的组织病理学分型需要通过内镜下活检的组织的病理学评价来决定。
已有报道指出常规内镜方法对病变尺寸的测量是容易出现误差的。精确的术前病变尺寸的测定是比较困难的，但是，可以通过术后标本的病理学检测进行最终的测定。
要确定是否伴有溃疡，则需要检查病变是否存在溃疡或溃疡瘢痕。在组织病理学中，溃疡的定义是黏膜缺失深达至少 UL-II(深达黏膜肌层以下)。在术前内镜检查中，活动期溃疡指的是开放的溃疡伴有白色粘附物而非浅表的糜烂。此外，愈合期或瘢痕期的溃疡，伴随黏膜皱襞集中于一个点，也可以诊断为溃疡。
早期胃癌浸润深度通常由常规内镜确定，推荐联合使用靛胭脂进行色素喷洒。如果仅仅通过常规内镜难以确定浸润深度，超声内镜可能有效。
确定外科切除边缘的信息
通常，白光内镜联合色素染色被用于确定外科切除的范围。(证据水平Ⅴ，推荐等级 C1)
通常，白光内镜联合靛胭脂染色作为简单且应用广泛的方式，被用于确定外科手术切除的范围。也已经有报道这种方式被用于适合ESD治疗的早期胃癌，大约80%的病变可以通过这种方式确定肿瘤边界。
未分化型早期胃癌与分化型早期胃癌的边界诊断都可以存在困难。对于这样的病例，需要在病变的周围进行活检然后进行病理学检查。
如果仅通过常规内镜难以确定外科切除范围，图像增强联合放大内镜是十分有用的内镜形式。
技术
对于扩大适应症的病变，EMR不能完整切除的风险极高，选择ESD更为合适。(证据水平Ⅴ，推荐等级 C1)
应综合考虑患者的病情、病变的特征、操作机构的治疗环境、操作者的水平等因素从而选择最佳的内镜治疗方式。
EMR的操作流程包括使病变隆起，再用圈套器套取，行高频电切割。
ESD的操作流程包括使用高频电刀将边缘粘膜切开，再行粘膜下剥离。
目前仍没有关于EMR和ESD技术流程以及治疗结局的随机对照试验。但是，一项Meta分析指出，ESD的整块切除率高于EMR。也有文献指出，大于1 cm的肿瘤，EMR的整块切除率显著低于ESD。
内科医生应参考其他关于ESD和EMR围手术期的教科书或指南。如2014年出版的抗血栓治疗患者的消化内镜指南。
治愈性的评估
治愈的可能性主要与局部因素和淋巴结转移的风险有关。(证据水平Ⅴ，推荐等级 C1)
根治性切除
如果pT1a肿瘤的淋巴结转移的风险低于1%，pT1b肿瘤的淋巴结转移的风险低于3%，我们认为EMR/ESD与外科开放手术有相似的结局。
如果一个病变是整块切除，直径小于2 cm，病理类型以分化型肿瘤为主，粘膜层，不伴溃疡，无脉管浸润，切缘阴性，被认为是根治性切除。
如果一个病变是整块切除，无脉管浸润，切缘阴性，(1)直径≥2 cm，分化型，黏膜内癌，不伴溃疡；(2)直径<3 cm，分化型，黏膜内癌，伴有溃疡；(3)直径<2 cm，未分化型，黏膜内癌，不伴溃疡；(4)直径<3 cm，分化型，黏膜下浅层(SM1)。以上被认为是根治性切除的扩大适应症。
但是，对于分化型癌合并未分化成分的病例依旧缺乏证据，今后扩大适应症还需要考虑更多的细节。例如，未达根治性切除需要追加外科手术的在上述分类中有如下几种情况：分类(1)直径≥2 cm，黏膜内癌，不伴溃疡，分化型，如果低分化成分超过2 cm；分类(4)直径<3 cm，分化型，黏膜下浅层(SM1)，如果在黏膜下层出现了低分化的成分。根治性切除的扩大适应症还增加了如上分类中分类(2)直径<3 cm，分化型，黏膜内癌，伴有溃疡，即便伴随有低分化的成分，转移的风险被认为低于1%。(证据水平Ⅴ，推荐等级 C1)
非根治性切除
当病变已不符合根治性切除的绝对适应症或扩大适应症的条件，被认为不能根治性切除。
因为存在明确的淋巴结转移的风险，开腹或腹腔镜手术适合绝大部分不能根治性切除的病例。(证据水平Ⅴ，推荐等级 C1)
当已经除外脉管浸润，已报道的淋巴结转移的比例为：(1)3.0% (7/230)， 【>3 cm，分化型，黏膜内癌，伴溃疡】；(2)2.6% (2/78)，【>3 cm，分化型，黏膜下浅层浸润(SM1)】；(3)2.8% (6/214)，【>2 cm，未分化型，黏膜内癌，不伴溃疡】；(4)5.1%(52/1014)，【未分化型，黏膜内癌，伴溃疡】；(5)10.6%(9/85)，【未分化型，黏膜下浅层浸润(SM1)】。如果这样的病例接受了非根治性切除，淋巴结转移和复发的风险都非常的高。 总之，这样的病例应选择开腹或腹腔镜手术切除。
但是，有一些分化型的未能根治性切除的病例，如果未能根治性切除的因素仅仅是分片切除或者整块切除但水平切缘阳性，开腹手术并非唯一的选择。根据医疗的政策，重复ESD、电切或者其他治疗都是不可能的，可以在患者的知情同意下，严密随访。需要追加开腹或腹腔镜手术病例如下：(1)<3 cm，分化型，黏膜内癌，伴溃疡，如果内镜下残留的加上已切除的病变直径超过3 cm；(2)<3 cm，分化型，黏膜下浅层浸润(SM1)，如果病变粘膜下浸润的部分进行了分片切除或者切缘阳性。
并发症
出血和穿孔是EMR/ESD最常见的并发症，报道的差异可以归因于定义的不同。其他一些并发症尽管发生率低但也值得注意，包括狭窄、肺部感染、空气栓塞等。当实施早期胃癌EMR/ESD时，这些并发症应当时刻牢记于心。
术中出血的处理
EMR和ESD的术中出血是不可避免的，尤其是ESD，如果我们算上ESD术中的微小出血的话。但是，如果对这些出血的处理不恰当，将会影响患者的血流动力学，导致进一步的并发症需要输血、介入手术或外科手术。总而言之，术中出血恰当管理是早期胃癌EMR和ESD手术安全的重要步骤。推荐ESD术中使用止血钳进行电凝止血，良好的止血是切割的重要保障。(证据水平Ⅴ，推荐等级 C1)根据不同的情况，止血夹和注射也常常被应用。
预防术后出血
使用止血钳或其他器械对ESD术后创面残留血管进行电凝止血可将术后出血的比例从7.4%减少至3.2%。应对ESD术后创面残留血管采取恰当的预防措施。(证据水平Ⅴ，推荐等级 C1)但是，处理应当小心谨慎，过度的电凝可能导致迟发性穿孔。
此外，ESD术后应常规应用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂，用法类似消化性溃疡的治疗。(证据水平Ⅴ，推荐等级 C1)
穿孔的处理
当发生EMR或ESD术中穿孔，应首先尝试内镜下闭合。(证据水平Ⅴ，推荐等级 C1)如果术中夹闭成功，病人可予保守治疗，禁食水、留置胃管以及运用抗生素。虽然保守治疗以及小心的随访常常是成功的，但是如果穿孔未能闭合或者怀疑出现腹膜炎征象，应当请外科医生参与评估是否需要外科治疗。
长期的术后监测
就如治愈性的评估所述，通过切除标本的组织病理学检查来评价ESD治愈的可能性，在此基础上决定后续的治疗方案。如果已经达到根治性的要求，患者应当进行密切的随访观察，需警惕病变残留、肿瘤复发以及异时癌的发生。EMR或ESD术后存在发生异时癌的风险，3年的风险接近5.9%。当组织病理学检查提示已符合根治性切除，上消化道内镜随访的合理间期应为6-12个月，其主要目的是为了发现异时胃癌。(证据水平Ⅵ，推荐等级 C1)第三版的日本胃癌协会2010年日本胃癌治疗指南推荐根治性手术后应接受上消化道内镜检查每年一到两次，但是目前没有研究报道随访间隔6个月和间隔12个月的差异。一项研究表明一年一次的内镜随访能确保EMR或ESD处理95%以上的异时胃癌。
当组织病理学检查提示符合根治性切除的扩大适应症，上消化道内镜检查联合超声内镜或CT扫描的合理间期应为6-12个月，以检测肿瘤转移。(证据水平Ⅵ，推荐等级 C1)
水平切缘阳性或分片切除的病例可出现原位复发。当组织病理学检查提示不符合根治性切除又不需要追加外科手术(按前所述)，后续的管理主要是随访观察而非其他治疗方式，谨慎的内镜检查应为一年两次较合理。(证据水平Ⅵ，推荐等级 C1)
根除HP
一项根除HP的随机对照研究显示除菌治疗将异时胃癌的年发病率从2-3%减少至接近1%。相反，队列回顾性研究显示根除HP对于异时胃癌的发生没有影响。推荐HP阳性患者行除菌治疗。(证据水平Ⅱ，推荐等级B)尽管成功除菌后仍然存在异时胃癌发生的可能性。(证据水平Ⅳa，推荐等级B)
组织学
切除标本的处理
我们通过处理切除的标本来获取组织病理学的诊断。处理流程包括伸展新鲜的标本，福尔马林固定，标本切片，切片前和切片后的摄影。
新鲜的标本在盘子上进行伸展，然后立刻浸泡于10%福尔马林液体中。一般来说，在室温下浸泡的时间为24-48小时。
第一个切片部位应选择病变边缘距离标本边缘最近的部位。随后的切片按照间隔2-3mm的要求与第一个切片平行切割。(证据水平Ⅵ，推荐等级C1)
如图a所示，虚线表示病变边界的切线，接近于标本的水平切缘。第一个切片的方向就是垂直于这个虚线。
为了重建肿瘤在粘膜层伸展的范围以及浸润的深度，宜为带有切线的标本进行大体摄片。(证据水平Ⅵ，推荐等级C1)
组织病理学的记录
肿瘤组织病理学的分类与第三版英文版日本胃癌分型一致。高-中分化管状和乳头状腺癌归属于分化型肿瘤，印戒细胞癌和低分化腺癌归属于未分化型肿瘤。此外，如果存在多种组织病理学类型，每一种组织病理学类型都应该记录，用降序的方式表示所占的面积(如tub1>pap>por)。(证据水平Ⅵ，推荐等级C1)
浸润深度用来表示肿瘤浸润的层次。此外，对于粘膜下浸润癌，我们测量自黏膜肌的下缘至肿瘤浸润的最深处的距离(单位μm)。如果测量的深度<500μm，我们评定和记录它为SM1(或者 T1b1)，如果≥500μm，定义为SM2(或者 T1b2)。
以上提到的垂直浸润深度使用的是带有目镜测微尺的显微镜。如果因为溃疡或者溃疡瘢痕导致黏膜肌层难以确认，我们可以划一条虚线链接两侧相邻的黏膜肌表示完整的黏膜肌层，然后从它开始测量垂直浸润深度。使用抗肌间线蛋白抗体的免疫组化染色对于确认黏膜肌层十分有用。
为判断是否达到根治性切除，病变是否伴有溃疡或溃疡瘢痕的评估非常必要。病变内溃疡的定义是：“组织病理学外观类似良性胃 溃疡或瘢痕，溃疡基底极少或没有癌组织”。这些不包括表浅狭小的活检溃疡。
应使用特殊染色评价是否存在脉管浸润。(证据水平Ⅵ，推荐等级C1)
弹性纤维染色对血管有用，抗淋巴管内皮细胞抗体对淋巴管有用。
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