GIVE论坛分享：国内外Hp治疗最新进展
2015/12/1 医学界消化频道
11月22日，第一届卫材GIVE消化和肝病多学科诊疗论坛在北京举行，300多位消化领域医生齐聚一堂，聆听和探讨了消化疾病领域的最新进展。会上，关于幽门螺杆菌(Hp)的最新研究结果备受关注，来自国内外的多名专家分享了他们的精彩报告。
来源：医学界消化频道
幽门螺杆菌感染管理更新以及来自“Maastricht V”的最新信息
来自意大利博洛尼亚大学的消化专家、Maastricht V共识撰写人之一Franco Bazzoli教授对目前全球Hp根除现状、方案选择和即将发布的Maastricht V共识更新内容做了全面介绍。
Bazzoli教授
2014年，《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识报告》在日本发布，共识强调，幽门螺杆菌(Hp)是一种感染性疾病，应该对所有Hp感染者进行Hp根除治疗。
影响Hp临床根除率的最重要原因在于抗生素耐药。目前在全球范围内，Hp对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐药性均相当严重，标准三联疗法、伴同疗法、序贯疗法的疗效已不容乐观。Bazzoli教授介绍，由于抗生素敏感性试验的高成本和低普及率，基于当地抗生素耐药模式和个体化的经验治疗仍是一种理想选择。目前临床上可以选用的Hp根除方案主要有以下三种：
1、基于克拉霉素的根除方案
在克拉霉素耐药率低于15%的地区，该疗法应作为一线疗法，且无需预先行药敏试验。这一方案为标准三联疗法或伴同疗法或序贯疗法，即质子泵抑制剂(PPI)+克拉霉素+甲硝唑/阿莫西林，伴同疗法则是同时应用甲硝唑和阿莫西林，序贯疗法是前半疗程用PPI+阿莫西林，后半疗程用PPI+克拉霉素+甲硝唑。伴同疗法和序贯疗法都是为了对抗克拉霉素耐药。此外，疗程对比显示，从7天延长为14天能显著提高Hp的根除率(72.9% vs 81.9%)，而在克拉霉素耐药率高的地区，标准三联疗法、伴同疗法和序贯疗法根除率较差，应该舍弃而选择含铋剂的四联疗法作为一线治疗。
需要特别指出的是，PPI的疗效受CYP2C19基因多态性和剂量影响较大，在可选择的PPI中，雷贝拉唑不易受CYP2C19基因多态性影响，研究显示，基于雷贝拉唑的治疗方案在各种CYP2C19基因型中都具有很高的根除率，且高剂量的疗效优于标准剂量。
2、基于铋剂的根除方案
含铋剂的四联疗法作为一线治疗，应用于克拉霉素耐药率大于15%的地区，具体方案为PPI+枸橼酸铋钾+甲硝唑+四环素，应至少治疗10天，14天效果更好，且有研究显示，含呋喃唑酮的铋剂根除方案效果更优。
3、基于喹诺酮的根除方案
在无法获得铋剂或者左氧氟沙星耐药率低的地区，该疗法被推荐为一线疗法。具体为PPI+左氧氟沙星+阿莫西林。但是应该考虑到不断升高的左氧氟沙星耐药率。
作为Maastricht共识起草者之一，Bazzoli教授在本次大会上也分享了10月刚刚结束讨论的Maatricht共识中的部分指导建议，该共识将于2016年正式发表。具体指导建议包括：
1、 如果某一地区克拉霉素耐药率高于15%，应弃用未事先进行药敏试验的含PPI+克拉霉素的三联疗法；
2、克拉霉素耐药率低的地区建议采用三联疗法进行一线经验治疗。也可以选择含铋剂的四联疗法；
3、基于PPI+克拉霉素的三联疗法的治疗时长应延长至14天，除非当地经验证明相对较短时间的治疗有效；
4、克拉霉素耐药率高(>15%)的地区建议采用铋剂四联疗法或不含铋剂的四联伴同疗法(PPI，阿莫西林，克拉霉素以及一种硝基咪唑类药物)。克拉霉素和甲硝唑双重耐药率高的地区建议采用铋剂四联疗法作为一线疗法；
5、铋剂四联疗法的治疗时长应延长为14天，除非当地经验证明治疗10天有效；
6、目前来说，伴同疗法(PPI、阿莫西林、克拉霉素以及一种硝基咪唑类药物同时服用)应作为首选的不含铋剂四联疗法，这一治疗已被证明在克服抗生素耐药方面效果最好；
7、建议不含铋剂的四联(合并)疗法的治疗时长为14天，除非当地经验证明治疗10天有效；
8、含铋剂四联疗法治疗失败后，建议采用含氟喹诺酮的三联或四联疗法。如果氟喹诺酮耐药率高，则可以选择联用铋剂和其他抗生素，或利福布丁；
9、PPI+克拉霉素+阿莫西林三联疗法治疗失败后，建议采用含铋剂四联经典疗法或含氟喹诺酮的三联或四联疗法作为二线疗法；
10、不含铋剂的四联疗法治疗失败后，建议采用铋剂四联经典疗法或含氟喹诺酮的三联或四联疗法；
11、二线疗法失败后，建议进行药敏试验菌株培养或使用分子学手段确定基因型耐药情况，以指导治疗方向。
12、a)(基于克拉霉素的)一线疗法和(采用含铋剂的四联疗法的)二线疗法失败后，建议使用含氟喹诺酮的治疗方案。已知氟喹诺酮耐药率高的地区应考虑联用铋剂与不同的抗生素，或采用含利福布丁的补救疗法；b)(三联或不含铋剂的四联)一线疗法和(含氟喹诺酮的)二线疗法治疗失败后，建议采用基于铋剂的四联疗法；c)(铋剂四联)一线疗法和(含氟喹诺酮的)二线疗法失败后，建议使用基于克拉霉素的三联或四联疗法。也可以选择联用铋剂与不同的抗生素。
我国幽门螺杆菌治疗共识
来自上海交通大学医学院附属仁济医院消化科的陆红教授介绍了中国在HP根除治疗中的优化治疗策略。
根除Hp需要抗生素、PPI和胃黏膜保护剂的联合治疗。其中，Hp对抗生素的抗药性使HP的根除率越来越低。调差显示包括甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星在内的多种抗生素耐药率都超过了20%。针对这一情况，2012发布的Maastricht Ⅳ共识提出，在克拉霉素低耐药地区，一线方案为标准三联疗法或序贯疗法、伴同疗法；在克拉霉素高耐药地区，一线方案为加入铋剂的四联疗法。中华医学会消化病学分会在2012年发布了《第四届全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》，鉴于我国是抗生素耐药高发地区，共识推荐使用标准剂量PPI+标准剂量铋剂+2种抗生素的四联疗法。全国多中心研究表明，加入铋剂的四联疗法HP根除率比三联疗法高，且10天疗程优于7天。除了铋剂，个别胃黏膜保护剂经过证实也有抗Hp作用，且能获得相同疗效，如替普瑞酮。
PPI在治疗中也很重要。第四届全国幽门螺杆菌(Hp)共识强调，选择作用稳定、疗效高、受CYP2C19基因多态性影响较小的PPI可提高根除率。例如，雷贝拉唑经过非酶途径代谢，较少依赖CYP2C19，因此不易受CYP2C19基因多态性的影响。一项荟萃分析显示，和奥美拉唑、兰索拉唑等第一代PPI相比，雷贝拉唑的根除率更优(OR=1.21，95%CI=1.02-1.42，P=0.02)。
质子泵抑制剂在Hp治疗中重要作用
会上，北京大学第一医院的王蔚虹教授特别介绍了PPI在Hp根除中的重要作用。
众多证据显示，Hp是多种胃病的危险因素，其中，胃癌的危险性可增加2倍，全球共识指出，Hp感染者应给予根除治疗。
HP植根于胃黏膜，其生长繁殖受胃液pH影响颇大。研究显示，Hp在胃液pH6~8时对抗生素更敏感，此时抗生素的活性也更大，Hp被根治的成功率更高。PPI通过抑制胃酸分泌、提高胃内pH，对Hp的根除治疗十分重要。
临床常用的PPI包括第一代(奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑)和第二代PPI(雷贝拉唑)。
在HP根治治疗中，每种药物的抑酸能力、CYP2C19基因多态性和用药剂量是影响疗效的关键因素。
荟萃分析显示，雷贝拉唑的抑酸效能显著大于奥美拉唑等第一代PPI。多项研究结果证实，以雷贝拉唑为基础的治疗方案Hp根除率明显优于第一代PPI(OR=1.21，95%CI：1.02-1.42，P=0.02)。需要注意的是，在2015欧洲消化疾病周会议上，一项研究结果显示，原研PPI的抑酸效能显著优于仿制PPI，强调了选用原研PPI的重要性。
CYP2C19基因多态性可直接影响PPI的代谢。高活性的CYP2C19加快PPI的代谢从而减弱其疗效，我国人群中，快代谢型CYP2C19比例高达42.4%，显著影响PPI的疗效。2012年发布的第四届全国幽门螺杆菌感染处理共识报告强调，为了提高根除率，应选择作用稳定、疗效高、受CYP2C19基因多态性影响较小的PPI。
雷贝拉唑与第一代PPI相比，其代谢途径有本质不同，主要为非酶代谢，因此较少依赖CYP2C19酶，不易受CYP2C19酶基因多态性影响。研究显示，在快、中、慢代谢型患者中，含雷贝拉唑的根除方案都能达到很高的根除率，不同代谢型患者没有统计学差异。因此，雷贝拉唑用于抗HP治疗稳定性更好，更易成功。
用药剂量和给药频率对治疗也很关键。临床研究资料显示，四联Hp根除方案中，雷贝拉唑20 mg bid与雷贝拉唑10 mg bid相比，可提高克拉霉素耐药患者的根除率，且不良反应发生率均较低。
因此，选择PPI抑酸效能更高、受CYP2C19基因多态性影响小，增加剂量可显著提高根除率。
Helicobacter中文版精华解读
Helicobacter是专注于幽门螺杆菌全球最新研究进展的专业学术期刊，为了让更多的中国学者能够及时了解消化领域最新进展，Helicobacter中文版于2015年7月正式开始发行。本次大会上，来自山东大学齐鲁医院的左秀丽教授对Helicobacter中文版第一期中的重点内容进行了详细解读。
1、Hp感染诊断新进展。
在诊断方式上，内镜检查越来越受到关注，研究人员进行了大量尝试。分子学检查方面，一项研究利用PCR检测发现78.25%的胃癌患者有Hp感染。耐药分子检测也进行了多项试验，检测到与耐药性相关的基因突变。另外有新进展发现，仅一半突变患者具有三种常见突变位点，克拉霉素耐药菌株中的α-1,6葡聚糖比例明显高于克拉霉素敏感菌株，识别不同种族间HP菌种基因的比较性基因组快速进化。
此外，使用ELISA和胶体金免疫层析法(ICT)对粪便抗原检测也有研究，结果发现
发现仅Premier Platinum HpSA Plus法准确率>90%。
抗体检测方面，血清学检验得以改善，研究人员采用六种与病毒因子相关的重组蛋白(CagA,VacA,GroEL,gGT,HcpC,和UreA)的线性法，在600例患者(其中42%为H.pylori阳性)中进行验证，结果发现敏感度97.6%，特异度96.2%。另一项研究发现，采用Helicoblot2.1方法，发现一种低分子量蛋白(35KDa)与低胃癌风险相关；VacA与高胃癌风险相关。
2、Hp感染治疗新进展
由于抗生素耐药的问题，在全球大多数区域，标准三联治疗的根除率已经低于80%，不能到达满意的根除率。为此，新的治疗方案被多次尝试。
许多研究对比了序贯和伴同治疗的差异，结果发现两者根除率并无显著差异。而基于左氧氟沙星的一线治疗其疗效也大致等同于标准三联治疗。
基于铋剂治疗的研究则得到了积极的结果。一项研究显示，雷贝拉唑、四环素、呋喃唑酮和铋剂的四联Hp挽救治疗方案，根除率达到95.24%。
含雷贝拉唑的根除方案根除率不受基因多态性影响。SugimotoM等研究发现，无论在快中慢代谢型患者中，含雷贝拉唑的根除方案都能达到很高的根除率，不同代谢型患者没有统计学差异。
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