幽门螺杆菌根除治疗为何总是失败？
2016/4/14 医学界消化频道
导致H.pylori根除治疗失败的原因有哪些？如何提高H.pylori根除率？本文可能是对Hp根除失败原因最全面的总结了。
来源：微信公众号“成大夫谈消化”
作者：北京大学第一医院 成虹
(原标题：幽门螺杆菌治疗失败原因分析)
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H.pylori)与多种上胃肠道疾病密切相关，还与难治性缺铁性贫血、免疫性血小板减少性紫癜等胃外疾病相关，随着时间的变迁，H.pylori根除率的降低问题日益严峻，即便给予补救治疗仍有部分患者根除治疗失败。导致H.pylori根除治疗失败的原因是多方面的，包括H.pylori菌株本身的因素、宿主因素、环境因素、不同临床疾病以及治疗方法等。
一、细菌因素
1.H.pylori对抗生素产生耐药是导致根除失败的最主要原因：H.pylori通过其自身染色体的突变，可对多种抗生素产生耐药，尤其是H.pylori对甲硝唑和克拉霉素耐药的广泛流行，是导致H.pylori根除治疗失败的重要因素。我们在北京地区连续10年监测H.pylori对抗生素耐药研究结果显示，自1999年至2009年H.pylori对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐药率均呈上升趋势。但是即便是采用对H.pylori全部敏感的抗生素治疗，也仍然有部分患者治疗失败，在H.pylori根除治疗失败的患者中约有50%不能用H.pylori耐药解释，而是与其他原因有关。
2.H.pylori毒力因子对根除治疗的影响：H.pylori的主要毒力因子包括空泡细胞毒素(VacA)和细胞毒素相关蛋白(CagA)，这两种毒素在H.pylori的致病中起重要作用，与临床疾病的严重程度有密切关系，其对根除治疗也有一定的影响。一项研究结果显示CagA阴性菌株是治疗失败的危险因素，其原因可能与菌株的复制速度低于阳性菌株，从而导致其对抗生素敏感性降低有关。
3.H.pylori定植部位对根除治疗的影响：一项动物实验研究结果显示，存在于胃窦和胃体交界区的H.pylori可能会逃脱抗生素的作用，这可能是由于交界区的组织结构不同于胃窦或者胃体，使得定植于该部位的H.pylori的生物学行为亦与胃窦或者胃体的H.pylori不同，从而使其对抗生素不敏感，而导致治疗的失败。研究还发现，在单独使用抑酸剂治疗时，定植在胃窦的H.pylori数量明显降低，而胃体的H.pylori数量则明显升高，这种现象有可能与临床上患者在治疗前使用质子泵抑制剂(PPI)后再行根除治疗的疗效降低有关。
4.细菌负荷量对根除治疗的影响：当胃内细菌负荷量过高时，容易导致患者治疗失败，13C呼气试验的DOB值可以半定量的反应细菌负荷量的高低，当其检测值高于正常值上限10倍时，提示细菌负荷量可能过高。
二、宿主因素
1.胃内pH对H.pylori根除治疗的影响：胃内酸度的pH范围可以从2到7.2，而H.pylori在胃内pH4-5时还可以存活和增殖。多数抗生素在低酸环境下对H.pylori无明显活性，如阿莫西林和克拉酶素，其对H.pylori的最小抑菌浓度(MIC)都依赖于胃内的pH值，当pH降低时MIC增加，一般体外试验在测定抗生素的MIC时要求pH达到7.0。因此在治疗H.pylori感染的方案中须加入PPI以提高胃内pH值，从而提高抗生素对H.pylori的抗菌活性。
2.宿主基因型对H.pylori根除治疗的影响：细胞色素P450(CYP)2C19基因多态性影响含PPI的根除治疗方案的疗效，由于PPI的代谢主要通过CYP2C19途径，强代谢型者(野生型，wt/wt)PPI清除率高，血药浓度明显低于弱代谢者(纯合子，mt/mt)，除Hp对抗生素耐药以外，CYP2C19的强代谢型也是导致H.pylori根除治疗失败的重要原因。
3.患者的依从性差是导致H.pylori根除失败的主要原因之一：在采用共识建议的标准方案治疗时，除了细菌对抗生素耐药影响患者的治疗效果外，患者依从性差也是治疗失败的一个常见原因。一项研究显示，在接受治疗的患者中，有10%的依从性差的患者其服药量低于总体应服药量的85%，从而导致了其根除率的降低。患者依从性差不但容易导致治疗失败，而且由于不规范服药，还容易导致H.pylori耐药，使得以后的治疗更加困难。
4.宿主免疫状态对H.pylori根除治疗影响：机体免疫状态对H.pylori根除治疗也有一定的影响。一项研究表明H.pylori根除治疗失败的患者血清白细胞介素-4(IL-4)的水平，与成功根除H.pylori的患者或未治疗的H.pylori感染者相比明显降低。给予长期感染H.pylori的小鼠口服治疗性H.pylori疫苗，通过TH2活化介导的胃肠道黏膜免疫反应可以将H.pylori成功的根除。
5.性别及年龄对Hp根除治疗的影响：一项美国的荟萃研究对3624名患者进行了分析，发现女性患者对甲硝唑及克拉霉素的耐药率明显高于男性，从而导致治疗失败。
老年患者由于更容易对克拉霉素产生耐药，也是导致根除治疗失败的原因之一。在日本的一项研究中显示，在采用兰索拉唑联合阿莫西林和克拉霉素三联疗法一线治疗时，年龄大于50岁的患者根除成功率高于年龄低于50岁患者，分析其原因可能与老年患者萎缩性胃炎发生率高致胃酸分泌减少有关。
6.吸烟对H.pylori根除治疗的影响：多数研究表明吸烟会降低H.pylori的根除率，一些研究提示吸烟的十二指肠溃疡(duodenal ulcer, DU)患者的H.pylori根除率明显低于不吸烟患者。
三、不同临床疾病对H.pylori根除治疗的影响
一般DU患者的H.pylori根除率高于非溃疡性消化不良(NUD)的患者。在法国的一项荟萃分析研究中，对2751例患者进行了分析，其中25.8%的患者根除失败，DU患者的H.pylori根除失败率为21.9%明显低于 NUD患者的失败率33.7% (P < 10-6)，而药物敏感试验提示DU患者对克拉霉素的耐药率明显低于NUD患者，这可能是导致NUD患者H.pylori根除率降低的主要原因。另外如果患者表现为胃窦炎与胃体炎共存，则其感染的H.pylori容易被根除。
一项纳入了8项研究966例患者的meta分析结果显示，糖尿病是H.pylori根除失败的危险因素，对于糖尿病患者，在治疗H.pylori感染时可能需要延长疗程并有待开发出新的治疗方案。
四、环境因素
一般建议在H.pylori根除治疗结束至少4周后再对患者进行检查已确定其H.pylori是否被根除，但在患者等待复查期间，患者就有可能已经复发或者再感染。H.pylori流行病学调查研究提示H.pylori感染主要与生活环境及生活习惯有关，显示出明显的人群或家庭的集聚性，提示H.pylori的重要传播途径是人→人的传播，而经济状况和卫生条件差、文化程度低、居住拥挤以及非自来水水源等因素都是H.pylori感染或者再感染的高危因素。
五、治疗方案的影响
1. 抗生素的选择对H.pylori根除治疗的影响：初次治疗时选择或复治时重复选择对H.pylori已经产生耐药的抗生素是导致治疗失败的重要原因之一，如在补救治疗中重复选择容易产生继发性耐药的抗生素(如克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星)是导致补救治疗失败的重要原因。由于H.pylori对抗生素易产生耐药性，因此对H.pylori感染的治疗须采取联合治疗的方案。PPI、铋制剂与抗生素联合应用不仅能减少H.pylori耐药菌株的产生，还能增加抗生素的活性以及抗生素在胃内的药物浓度，从而提高对H.pylori的根除疗效。
2.疗程对H.pylori根除治疗的影响：在选择标准的H.pylori根除治疗方案时，疗程不足也是导致治疗失败的原因之一。疗程足够或者适当的延长疗程，不但可以提高H.pylori的根除率，而且能够减少H.pylori对抗生素耐药性的产生。早期国际共识意见中就已经建议无论是一线或者二线治疗方案疗程都不应少于7天，而随着时间的变迁，在国内外新的共识中均建议在细菌耐药严重地区可以通过延长疗程至10-14天以提高疗效。
3.药物不良反应对根除治疗的影响：由于药物不良反应，如患者对药物过敏或者不能耐受，使患者被迫停药，不能完成治疗，也是导致H.pylori根除治疗失败的重要原因之一。
六、如何提高H.pylori根除率
1.个体化合理选择治疗方案：在选择治疗方案时，注意询问患者既往抗生素的应用史，避免重复选择容易导致继发耐药的抗生素；对于2次经正规方案治疗失败的患者，需重新进行评估，对于需要接受治疗的患者，可以考虑进行药物敏感试验，以选择敏感抗生素治疗。
2.提高患者依从性：在选择治疗方案时，应注意患者的年龄、合并疾病史、用药史、药物过敏史等，注意避免药物相互作用，个体化选择合理的治疗方案，以降低不良反应；在治疗之前，与患者进行充分的沟通，告知其详细的服药方法及其在治疗中可能出现的不良反应，可以提高患者的依从性，降低治疗失败的风险。
3.辅助治疗：随着H.pylori对抗生素的耐药问题日益严重，非抗生素辅助疗法开始受到研究者们的重视。在治疗方案中加入益生菌，可以减少患者不良反应，尤其是腹泻的发生率，从而提高患者对治疗的依从性。在治疗方案中加入中药也是近年研究的热点之一。对抗菌植物药的开发，是近年的研究热点，已发现有多种植物成份对H.pylori具有抗菌活性，其与抗生素联合具有降低细菌对抗生素耐药性及协同抗菌作用。寻找新的非抗生素药物、以及疫苗的开发研究，以提高H.pylori根除疗效、降低H.pylori致病性或者减少治疗中的不良反应，是未来研究的一个趋势。
作者简介：
成虹，北京大学第一医院(北大医院)消化内科主任医师，副教授。擅长消化内科疾病的诊治，已从事幽门螺旋杆菌研究20余年。
《成大夫谈消化》致力于和大家分享消化领域的健康理念以及临床病例，特别是帮助大家建立对于幽门螺旋杆菌的正确认识。让每个人都可以更好地改善自身的体内微生态。成虹医生是北京大学第一医院(北大医院)消化内科主任医师，已从事相关研究20余年。
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