日本消化器内视镜学会结直肠ESD/EMR指南2015版（上）
2016/4/28 医学界消化频道
南方医科大学南方医院消化内科团队黄思霖医生、龚伟教授、刘思德教授精心编译的2015版日本消化器内视镜学会结直肠ESD/EMR指南，值得收藏!
来源：医学界消化频道
译者：南方医科大学南方医院消化内科 黄思霖 龚伟 刘思德
近年来结直肠ESD迅速普及。适合内镜下治疗的病变包括早期结直肠癌以及许多类型的癌前腺瘤。因此，制定一个实用的指南以指导结直肠肿瘤的术前诊断和选择合适的内镜下治疗方式，并能确保综合性医院依照指南进行实际的内镜下治疗的安全性和有效性就十分重要。于是，日本结直肠癌学会、日本结直肠外科学会、日本消化器内视镜学会、日本胃肠病学会应用循证医学方法共同制定了一套结直肠ESD/EMR指南。该指南聚焦于ESD/EMR术前、术中及术后的诊断与治疗策略及条件限制；但不含特殊的操作、器械、设备、药物的型号及适应症。虽然从适应症到病理学的八个方面原计划都要列入指南，然而由于各个领域的证据有限，导致这些领域的推荐等级大多取决于专家共识。
关键词：结直肠肿瘤，早期结直肠癌，内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)，内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)，指南
总论
现如今，我们可以选择各种各样的内镜下治疗技术治疗结直肠肿瘤。从根本上，完整的整块切除术适用于早期结直肠癌而不计肿瘤大小。虽然内镜黏膜下剥离术(ESD)使之成为可能，结直肠ESD仍然比上消化道ESD更难操作，因此预防并发症例如穿孔就显得十分必要。然而，在可以被内镜下治疗的上皮性结直肠肿瘤中，尚有许多腺瘤性病变被认为是癌前病变而不是早期癌。因此，精确的和定性的术前诊断及合适的治疗方式的选择是必要的。
在这种情况下，为确保对结直肠ESD/ EMR做恰当的临床介绍，日本消化器内视镜学会指南委员会起草了结直肠ESD/EMR指南(以下简称指南)。指南聚焦于EMR/ESD的术前、术中及术后的诊断和治疗策略及限制条件，不包含特殊操作以及器械、设备及药物的类型和应用的具体信息。指南中还基于临床证据描述了结直肠EMR/ESD的不同之处以及术前诊断和围手术期护理。
同之前报道的一样，我们依据相关规则，考虑了关于评价循证医学的证据水平和推荐等级(表1)。虽然八个领域，从适应症到病理学，原计划均要列入指南，然而各个领域的证据都十分有限，导致了推荐等级大多是由专家共识确定的。
我们确立了六个评估类别：适应症，技术，并发症，治疗结局(复发，转移，预后)，术后随访以及病理学。通过检索Pubmed和Igaku Chuozasshi数据库1985年-2015年的文章对每个临床问题都进行了系统的文献检索。对于不完整或者搜索不到的文献，就进行手工检索。对检索到的文献进行评估并采用相关文献。然后，对每一个临床问题都进行陈述和说明。指南创建委员会的成员根据MINDS的推荐等级要求在他们各自负责的领域设置证据水平和推荐等级。同之前叙述的一样，9位指南创建委员会成员通过Delphi法对制定的陈述进行投票。
表1 证据水平和推荐等级：MINDS推荐等级
内镜下或外科手术治疗的适应症
基本原则
一经诊断早期结直肠癌，患者就应被建议接受内镜下或外科手术治疗(证据水平：Ⅳb，推荐等级：B)。如果接受外科手术治疗，结直肠癌的5年生存率分别是0期94.3%和I期90.6%。而对于接受了内镜下治疗的治愈率据报道为92.7%。因此，无论是手术治疗或是内镜下治疗，均可获得良好的结局。
如果内镜治疗的风险高于受益，例如患者的一般情况极差，则建议放弃治疗(证据水平：V，推荐等级：C1)。特别是高龄患者(≥65岁)应用内镜下治疗时必须谨慎考虑。许多高龄患者一般情况较差并且患有合并症，在这些患者中，内镜下治疗的并发症发生率相对较高。相反，一些报道则表明内镜下治疗可以在高龄患者中安全地实施。对超高龄患者(≥85岁)，在考虑患者的平均寿命预期值、合并症及身体年龄的同时，如果预期的获益要高于内镜下切除所致的并发症的风险，才予实施内镜下治疗。
如果患者要接受内镜下治疗，必须明确患者的一般情况和用药情况，并且获得知情同意(证据水平：Ⅵ，推荐等级：C1)。在实施内镜下治疗之前，必须全面评估患者的合并症及用药情况。特别是服用抗血栓药物(抗凝药或抗血小板药)的患者未停药接受内镜下治疗，则可能发生出血；而患者如果停药则可能发生心脑血管事件。评估这两项风险后，应决定患者是否应该继续服药。如决定停药，则必须评价最佳的停药时限和恢复用药的时间。患者血栓栓塞的风险取决于其基础疾病的状态，以及其放置的人工瓣膜或支架的类型和放置时间。出血的风险则取决于内镜检查和治疗的方式。ESD和EMR的出血风险均较高。
作为常规，实施内镜治疗前必须获得患者的书面知情同意书。知情同意必须包含以下内容：(1)姓名及诊断；(2)建议内镜下治疗的原因；(3)预计的实际操作的细节；(4)预期的治疗结局；(5)预测的风险；(6)内镜治疗的可替代方案及对比信息；(7)若不接受内镜治疗的预后。如较难与患者进行沟通，则必须由其代理人签署知情同意书。关于内镜下治疗过程中镇静药物的使用，建议也要获得包含预期效果和并发症风险的完整的书面知情同意。
内镜下治疗适应症
非癌
直径≥6 mm的腺瘤建议切除。浅表凹陷型病变(0-IIc型)即使直径≤5 mm也建议切除。出现在远端结肠的，≤5 mm的典型的增生性息肉可以不进行处理(证据水平：Ⅳb，推荐等级：B)。在腺瘤和早期癌中，≤5mm的隆起型和浅表隆起型病变所占比率较低，另外，这样的病变为T1(黏膜下，SM)癌的可能性极低。但是，当这些病变的体积增加，发生黏膜下浸润(例如直径>6mm的T1[黏膜下]癌)的几率随之升高。尽管我们进行了广泛的文献检索，却并没有发现关于上述可不予处理的≤5mm的微小病变的癌变率和预后的确切证据。部分研究报道结直肠≤5mm的腺瘤在随访数年后仅发生了微小的变化。因此，对于≤5mm的隆起型及浅表隆起型腺瘤并不需要立即治疗。浅表凹陷型病变即使直径≤5mm已经被证实存在癌变几率和一定的黏膜下层浸润几率。虽然腺瘤本身是良性的，但是摘除腺瘤预计可以防止其进展为结直肠癌。大部分结直肠肿瘤都是腺瘤，大部分可以用EMR或分片EMR技术治愈。对于少数肿瘤，受限于病变的位置及大小，内镜下治疗在技术上难以实施。
根据遗传病理学分析，部分结直肠肿瘤被认为是通过所谓的锯齿状途径由锯齿样病变发展而来。然而，锯齿样病变的自然病程和癌变率还没有得到充分的阐明。据报道，平坦无蒂锯齿样腺瘤/息肉(SSA/P)患者的结直肠癌风险较高。然而，关于SSA/P进展至癌的几率和速度的数据并不充分。巨大的或混合型的SSA/P拥有发展为癌的潜能。相反，远端结肠或直肠≤5 mm的典型的增生性息肉发展为癌的几率则极低。
癌
对于早期结直肠癌(Tis/T1)，如果病变的大小和位置经评估后有极大的把握进行内镜下整块切除，而且淋巴结转移的几率非常低，则这类病变适合内镜下治疗。明显的临床T1b期癌(黏膜下浸润深度≥1000μm)则通常接受外科治疗。结直肠癌如接受内镜下治疗，整块切除是主要的方式；如完全排除黏膜下浸润的可能性且治疗得当，亦可进行分片切除(证据水平：Ⅳb，推荐等级：B)。
早期结直肠癌的淋巴结转移情况较难预测。相反，浸润深度则可通过联合使用图像增强内镜，放大内镜和/或超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)得到十分精准的预测。
内镜治疗中，ESD是整块切除的最合适的方式。分片EMR可能使浸润深度及切缘的病理学评价变得非常困难。分片切除的数目必须尽可能的少，包含癌的区域不应被分片切除。如肿瘤较大并且分片切除数目较多，则局部复发率增加。确定病变癌变区域的最佳方式是使用放大内镜观察，放大内镜观察应当在治疗前实施，考虑癌变的区域不应当使用分片切除的方式。否则，将难以对于浸润深度及血管浸润进行评价，还有黏膜下浸润癌所必须的追加的治疗例如淋巴结清扫可能会被忽视。
侧向发育型肿瘤分为颗粒型(LST-G)和非颗粒型(LST-NG)。LST-NG中，伪凹陷型(PD)按照日本结直肠癌分类描述为Ⅱc+Ⅱa或Ⅱa+Ⅱc型，它与多灶性浸润密切相关，但浸润灶往往难以预测。此外，LST-NG(PD)通常合并纤维化，以致在许多情况下，EMR并不适合LST-NG(PD)。考虑到LST-NG(PD)有较大可能性存在黏膜下层浸润，故应慎重考虑病变适合外科手术或是内镜下治疗。基于LST亚分类(图1)及放大内镜下pit pattern诊断体系的全面评估有助于确定LST病变是否适合进行ESD/EMR。结直肠ESD标准化实施工作组提出了评估病变是否适合ESD术的细节草案。(表2)
表2 结直肠肿瘤ESD适应症
●由结直肠ESD标准化实施工作组提出的草案部分修改而来
●含LST-G，结节混合型
●由先前的活检或肠道脱垂引起
EMR，内镜下黏膜切除术；ESD，内镜下黏膜下剥离术；LST-G，侧向发育型肿瘤(颗粒型)；LST-NG ，侧向发育型肿瘤(非颗粒型)；PD，伪凹陷；SM，黏膜下。
术前诊断
鉴别腺瘤与腺癌
在实施结直肠ESD或EMR之前鉴别腺瘤和腺癌十分重要，目的是为了明确病变的良恶性及病变边界线。在大肠中，除少数不伴腺瘤的早期癌外，常常检出腺瘤或腺瘤与腺癌并存。因此需要准确地评估和鉴别整个病变的恶性程度、肿瘤成分与腺瘤成分。从而确定包括ESD、EMR或分片EMR等治疗策略。
使用图像增强内镜及放大内镜观察，可对腺瘤及腺癌进行准确的区分(证据水平：Ⅳb，推荐等级：B)。为区分腺瘤和腺癌，普通内镜及色素内镜观察时须确定病变的颜色，表面的凹凸形态，是否存在凹陷及皱襞集中现象。目前，结合色素染色(靛胭脂，结晶紫等)和图像增强技术(NBI，BLI等)的放大内镜观察(pit pattern诊断)可用于诊断病变，它通过对表面结构和微血管结构的详细的可视化的呈现进行诊断。据报道，区分肿瘤性病变与非肿瘤性病变的准确率为：普通白光内镜观察约为80%，使用色素染色和放大内镜的pit pattern观察为96-98%，放大内镜结合NBI和BLI观察为95%。根据pit pattern观察区分腺瘤与癌的准确率为70-90%，NBI与之不相上下。因此，应用放大内镜观察区分腺瘤与腺癌可获得较高的准确率。但是，近来发现一些原本被诊断为非肿瘤性的病变却存在肿瘤性的增殖现象(SSA/P)。关于这类病变的诊断与治疗的研究目前正在进行。
此外，为鉴别腺瘤与腺癌而进行的活检最好避免实施(证据水平：Ⅴ，推荐等级：C1)。在浅表型病变的案例中，作为术前诊断的活检可引起黏膜下层纤维化并非抬举征阳性，使接下来的内镜下治疗变得困难。因此，最好避免为术前诊断而进行活检。对于巨大的病变如LST-G，性质多为腺瘤伴腺癌，简单的活检并不能作出准确的定性诊断。因此，应用放大内镜观察作为光学活检(由内镜成像而非组织活检作出的组织学诊断)往往更加有效。
诊断浸润深度
早期结直肠癌在实施内镜下治疗之前有必要评估黏膜下浸润的程度(证据水平：Ⅳb，推荐等级：B)。脉管浸润及淋巴结转移的风险取决于癌的黏膜下浸润深度。对于深层浸润的T1期癌(SM)，内镜下不能完全切除的风险较高。因此，在实施内镜下治疗之前必须先评估黏膜下层浸润深度。此外，为了对内镜下切除的标本进行精准的病理学评估，还有很重要的一点就是对整个病变中黏膜下层浸润的部分进行标注。
进行浸润深度的诊断时，如白光内镜或色素染色观察时发现具有深凹陷、满紧感、黏膜下肿物样边缘或皱襞中断，则提示为黏膜下深层浸润，准确率为70-80%。色素喷洒联合放大内镜观察pit pattern时如发现ⅤN型pit，则黏膜下层浸润的诊断准确率接近90%。隆起型病变较浅表型病变的诊断准确率稍低。放大NBI/BLI观察的准确率虽然低于pit pattern诊断，但结果是类似的。超声内镜诊断黏膜下浸润的准确率接近80%，但其成像能力受病变形态及周围情况的影响。这些诊断方式有着各自的优缺点。由于诊断精度取决于病变大体形态和生长方式，因此应根据需要联合应用恰当的诊断方法。
技术
ESD和EMR的定义
EMR技术，是先用注射针向肿瘤的黏膜下层局部注射生理盐水或透明质酸钠溶液，然后用圈套器勒紧病变，使用高频电切除。虽然实施冷切除术时不需使用高频电流，但高频电流对于EMR技术至关重要，必不可少。在分片EMR技术中，巨大结节或癌变的区域应该首先作为一大块被切除以便于做精准的组织病理学诊断，然后将残余的平坦的部分小心地一块一块地切下来；这也是众所周知的有计划的分片黏膜切除技术。
ESD技术，先用注射针向肿瘤的黏膜下层局部注射生理盐水或透明质酸钠溶液，然后使用带有电流的针型刀将病变周围黏膜切开，再进行黏膜下层剥离。这种技术可以将病变进行整块切除，不论大小。2012年4月，日本开始将通过ESD切除的直径为20-50mm大小的早期恶性结直肠肿瘤列入日本国民健康保险。
指南中使用了不同专业术语以区分以下几种ESD技术形式：1)常规(狭义的)ESD：不使用圈套器完成的黏膜下剥离术；2)预切开EMR：使用ESD治疗刀或圈套器的顶端切开病变周围黏膜后，不进行黏膜下层剥离而直径进行圈套器切除；3)混合型ESD：使用ESD治疗刀或圈套器的顶端切开病变周围黏膜后，进行黏膜下剥离，最好使用圈套器切除。文献中对预切开EMR和混合型ESD也提出了其他术语，但指南仅使用上述术语。
ESD或EMR的选择
早期结直肠癌最理想的内镜下治疗是进行整块切除。但是，对于一些腺瘤以及“腺瘤伴腺癌”的病变，如操作得当，分片EMR也是被允许的。进行分片EMR治疗之前须先进行仔细的放大内镜观察，尤其注意不能将癌变区域分片切除(证据水平：Ⅲ，推荐等级：B)。
限制的原因是一旦将黏膜下浸润癌分片切除，则对于浸润深度及淋巴-脉管浸润的病理学诊断将变得十分困难，必要的追加的治疗也可能无法完成。之前的报道表明，实施了分片EMR后，使用放大内镜对病变边缘及溃疡底部进行观察有益于降低局部残留/复发率。为明确是否有局部残留/复发，应在治疗后约6个月时进行结肠镜随访。
随着肿瘤体积的增长，T1(SM)癌的发生率随之增加。多片切除的方式，使肿瘤的病理学重建和组织学评价变得十分困难，并且具有很高的局部残留/复发几率。对大于结直肠肠腔半周以上的巨大病变应避免实施分片EMR，并综合考虑内镜医师的技术水平，医院的治疗环境，患者一般情况以及病变情况等因素选择ESD或外科手术治疗。
随着设备的发展与方法的改进，专家们可以安全、准确地实施结直肠ESD。但是，实施ESD前需要准备各种各样的设备(ESD治疗刀，高频电设备，远端附件，黏膜下注射药物如透明质酸钠，二氧化碳气泵，用于应对穿孔等不良事件的各种夹子)，并要确保有住院和手术治疗的条件。(未完待续)
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