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2016/8/25 医学界消化频道
你想了解的嗜酸细胞性食管炎……
来源：海峡消化
嗜酸细胞性食管炎(eosinophilic esophagitis，EoE)在最近20 多年来日益受到关注[1-3]。20 世纪90 年代之前，这一疾病很少得到确诊，当时认为食管上皮内嗜酸性粒细胞的出现主要为反流性食管炎所致[4]。然而，随着3项开创性研究于1993~1995年间描述了EoE 这一疾病[5-7]，此后，与EoE 相关的文献几乎呈指数级增长[8]。EoE 的第一个共识指南发表于2007 年[1]，随后于2011[2] 和2013[3]年进行了修订。
定义
EoE 是一种免疫介导的慢性临床病理疾病[1-3]，其诊断需要符合以下标准：存在食管功能障碍相关症状；食管内存在局限性嗜酸细胞性炎症，食管黏膜活检标本中每高倍视野(high-power field，hpf)见嗜酸性粒细胞≥ 15个；排除其他可引起食管嗜酸粒细胞增多的已知原因，包括质子泵抑制剂应答性食管嗜酸粒细胞增多(proton pumpinhibitor-responsive esophageal eosinophilia，PPI-REE)[2,3]。
为了满足最后一条标准，患者在确诊EoE 之前必须接受质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)治疗，并且根据上述当前定义，那些对PPI 治疗存在应答的嗜酸粒细胞增多患者并不诊断为EoE。此外，EoE 的诊断还需要临床医生基于所有可获得的临床和组织病理学信息进行综合分析。
临床表现
儿童EoE 的特征
EoE 患儿的典型表现为以下一个或多个症状：恶心、呕吐、反流、上腹痛或腹痛、胸痛、胃灼热、癔球症或食欲减退[9]。其他较少见的症状包括发育缓慢和呕血。婴幼儿更容易出现喂养困难，主要表现为作呕、噎塞、拒食和呕吐。在青春期之前，吞咽困难并不常见[10,11]。在低龄儿童的评估中，来自观察者(父母或照料者)解读和报告偏差的影响难以避免，并且其症状经常为非特异性(例如拒食)。不同患者的症状发生频率和严重程度存在很大差异，且与食管嗜酸粒细胞增多的程度常无关联。如果存在全身症状(例如发热或体重减轻)，还应进一步评估是否存在EoE 以外的疾病。
EoE 患儿的过敏性疾病(哮喘、湿疹或过敏性鼻炎)发生率高于无EoE 儿童[12]。例如，EoE 儿童中哮喘和过敏性鼻炎的发病率分别大约为30%~50% 和50%~75%，而一般儿童中的发病率分别约为10% 和30%，并且EoE患儿的环境性过敏发生率也高出约50%[13,14]。与之相似，约10%~20% 的EoE 患儿存在免疫球蛋白E 介导的食物过敏(荨麻疹和过敏反应)，而无EoE 儿童中仅为1%~5%。此外， 超过50% 的EoE 患儿家庭中的其他成员有过敏史[15]。
存在其他炎性肠道疾病(包括乳糜泻或克罗恩病)的儿童也可能出现以嗜酸性粒细胞为主的食管炎症[2,16]。然而，如果是其他疾病导致食管发生组织学变化时，诊断EoE 并不恰当。这种情况下，应针对推定的主要病因开始治疗，并监测食管的炎症进展。如果原发疾病控制后患者仍然持续存在食管嗜酸性粒细胞，则可以将EoE 诊断为共存疾病。EoE 与结缔组织疾病关系密切，因此可能存在某些相同的病理机制[17]。然而，EoE 也可能发生于存在其他不相关疾病[ 如气管食管瘘、唐氏综合征、斐弗综合征、VATEA 综合征(椎体、肛门、气管、食管和肾脏异常)或CHARGE 综合征(缺损、心脏畸形、鼻后孔闭锁、生长/ 发育迟缓和耳部异常或耳聋)] 的儿童中，这些疾病并不存在与EoE 相似的潜在病理机制[2]。
成人EoE 的特征
与儿童不同，成人EoE 最常见的临床表现为固体食物吞咽困难[18,19]。依据研究设计，约60%~100% 的患者报告吞咽困难症状[8,20-24]。EoE 是患者因食物嵌塞而前往急诊科就诊最常见的病因(在所有病例中占50% 以上)[25-27]，并且超过25%的EoE 成人患者报告存在食物嵌塞史[20,21,23,24]。对疑诊EoE 患者采集病史时，不仅应询问是否存在吞咽困难，还应询问是否存在饮食习惯的改变。很多EoE成人患者为了尽可能减少症状，已经调整了饮食习惯。此类患者可能并不会主诉吞咽困难，但可能描述自己总是最后一个结束饮食离开餐桌、需要将食物咀嚼碎才能下咽、需要润滑食物以帮助吞咽、每进食一口饭后都需要大量饮水，需要重复吞咽以促进食物下咽、避免食用易导致嵌塞的食物，以及需要碾碎丸剂药物或避免应用此类剂型药物。
除吞咽困难外，EoE 成人患者还存在其他症状。约30%~60% 的EoE 成人患者可能会存在烧心[20,21,23]。存在PPI 难治性反流症状患者中，约1%~8% 为EoE 所致[23,28-30]。约8%~44% 的EoE 成人患者报告存在非心源性胸痛[21,23]，并且一项研究发现6% 受试者的这一症状为EoE 所致[31]。腹痛、恶心、呕吐、腹泻和体重减轻等症状并非EoE 成人患者的典型表现，因此出现这些症状时应评估是否存在其他疾病，包括更加弥漫的嗜酸细胞性胃肠疾患。
过敏性疾病(例如食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎、鼻窦炎和过敏性皮炎)也是EoE 成人患者中常见的并存疾病。尽管早已在儿童EoE 患者中确认两者间存在极强相关性，但直到最近才有研究报告约20%~80% 的EoE 成人患者中同样存在这一相关性，并且在过敏原致敏试验中的阳性率更高[21,23,32-34]。由于EoE 患者中过敏性疾病的高发，变态反应科医生经常需要与消化科医生合作来确定和处理食管外过敏性疾病、食物过敏和饮食改变。如果发现存在这些过敏性疾病，则应寻求变态反应科医生的会诊[2,3]。
成人和儿童EoE 的内镜下特征
EoE 会导致许多食管结构性改变(图1)[1,2,35]。固定的食管环是食管结构改变的典型表现，但其出现可能为一过性。由于存在慢性炎症和纤维化，EoE 患者经常发生食管狭窄。在某些病例中，可发现食管弥漫性狭窄，称为窄径食管。窄径食管很难在内镜下发现，但是可通过食管吞钡检查发现[36]。线状裂隙和白斑或渗出液在内镜下也很常见。一个更加细微的变化是，当食管黏膜充血时可导致正常血管结构减少，即出现水肿。内镜下有时可观察到食管黏膜的开裂，即绉纸样黏膜。上述内镜下改变可同时出现，但并非每例EoE 患者均存在所有上述征象。例如，约7%~10% 的EoE 病例中食管内镜检查结果正常[35]，这种情况下，若未采集活检标本进行分析，EoE 则可能会被漏诊。
此外，儿童和成人的内镜表现也有所不同[21,35]。儿童EoE 常见的内镜检查结果为正常形态食管或观察到斑块或水肿，而成人EoE 则经常观察到食管环或食管狭窄。儿童EoE 很少需要进行食管扩张[9,21]。由于存在这些年龄相关的内镜下表现差异，逐步形成了以下观点：EoE 的某些特征与炎症直接有关(裂隙、白斑、水肿)，而另外一些特征则代表源于慢性炎症的纤维化(食管环和狭窄)[18,19]。
内镜下特征用于识别EoE 患者时并不具备高水平的敏感度和特异性，故不能仅基于内镜检查结果确定或排除诊断[35]。然而，一个新的分类系统已被用于描述EoE 相关的内镜表现和严重性[37]，即EoE 内镜参考评分(EoE endoscopic reference score，EREFS)，其首字母体现了评分的主要项目：渗出(exudates)、食管环(rings)、水肿(edema)、裂隙(furrows) 和狭窄(strictures)。EREFS可用于报告EoE 患者的内镜表现，并且正在探索将其作为结局观察指标用于临床试验中。
成人和儿童EoE 的组织学特征
成人和儿童EoE 的组织学改变相似。通过标准的HE染色，食管上皮可观察到显着的嗜酸性粒细胞浸润(图2)[38]。在大部分病例中，若每高倍视野下观察到至少15 个嗜酸性粒细胞，则可考虑EoE 诊断[1-3]。尽管设定这一阈值是为了改善EoE 诊断的一致性[8]，但其存在一定程度的主观性，对于阈值附近计数意义的解读仍需要进行临床判断。与EoE 相关的其他组织病理学表现包括嗜酸性粒细胞脱颗粒、嗜酸性微脓肿、伴有钉突、细胞内空间扩张或或海绵层水肿的基底层增生，以及存在上皮下组织可供进行分析时的黏膜固有层纤维化(图2)。但需要注意的是，这些表现并非EoE 的特异性病理特征，仅凭组织病理学结果并不能诊断EoE。
由于使用传统活检钳获取食管上皮组织作为活检标本时很少能够获取比固有层更深的组织，因此多数EoE组织学特征描述仅限于黏膜层。然而，极少量来自EoE 患者的食管切除标本显示存在透壁性嗜酸性炎症[39,40]。这些标本的存在确证了超声内镜研究中观察到的EoE 患者食管壁增厚的结果[41,42]。
诊断挑战
尽管EoE 的诊断标准看起来较为简明易懂，但这一疾病的诊断仍面临许多挑战。食管嗜酸粒细胞增多并非EoE 的特异性表现，因此必须考虑其他疾病进行鉴别诊断(表1)[1-3]。可通过分析胃和十二指肠标本对累及食管的嗜酸细胞性胃肠炎进行鉴别诊断。当外周血嗜酸性粒细胞计数> 1500×109 细胞/L 时，应考虑嗜酸粒细胞增多综合征。许多导致食管嗜酸粒细胞增多的其他原因相对并不常见，可以通过收集详尽的病史和常规实验室检查排除。需要注意的是，胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)及PPI-REE 是最常见的鉴别诊断。
GERD 和EoE 有很多症状重叠，并且GERD 也可能导致食管嗜酸性粒细胞的高度浸润[28]，因此GERD 和EoE 的鉴别诊断尤其困难。这两种疾病之间的关系很可能比既往认为的更复杂[43]：GERD和EoE 可以仅为简单重叠，EoE 可能导致GERD(由于生理性反流食管廓清机制的损害)，而GERD 也可能导致EoE(反流导致上皮屏障损害，进而抗原诱发变态反应)。因此，尽管GERD 的存在不能排除EoE 的诊断，但确定反流对EoE 患者症状的影响程度是非常重要的。遗憾的是，pH 监测并不能用来鉴别这些疾病[44,45]。
在过去几年中，PPI-REE 逐渐为人们所了解[2,3,46]。在这一疾病中，疑似存在EoE 的患者(基于症状、相关内镜表现，以及食管活检标本中存在≥ 15 个嗜酸性粒细胞/hpf)接受PPI治疗后出现了临床和组织学缓解。目前，PPI-REE 是否为GERD的一种亚型、EoE 的一种变异类型，或者是一种完全不同的疾病仍未明确。
自从一项病例系列研究首次报告PPI-REE 以来[47]，在儿童和成人中进行的多项研究显示，约33%~74% 的食管嗜酸粒细胞增多患者对PPI 治疗存在应答[30,44,46,48-50]。EoE 和PPI-REE 的临床特征、内镜表现及组织学特征均有重叠[30,46,48,49]，因此无法通过pH 监测来进行鉴别[44,46,48]，并且会产生相似的细胞因子和组织生物标志物[51,52]。PPI可减少嗜酸细胞活化趋化因子3(CCL26)的分泌，以应对生理水平T 辅助细胞因子2 对EoE 细胞系的刺激[53,54]，似乎还能够恢复食管黏膜屏障功能[55]。这些领域的研究进展迅速，虽然PPI-REE 和EoE 目前仍是独立的两个疾病，但它们之间的关系可能最终会被重新定义。
另一个诊断难题是从食管中获取合适的组织作为样本。由于EoE 的内镜下特征不具有病理特异性，因此必须进行活检取样。当前指南建议在食管2 个不同的部位(远端和中/ 近端)获取至少2~4 块活检标本。这是因为嗜酸性粒细胞浸润在食管呈斑块分布[20,39,56,57]，PPI 对不同嗜酸粒细胞增多的部位的作用存在差异[58]，因此仅从单一部位获取活检组织并不充分[20,57,59]。在组织病理学分析中，通常报告每高倍视野镜下嗜酸性粒细胞的峰值而非均值[2,3,8,38,60]。
新兴诊断方式
研发更加有效和微创的EoE 诊断方法是当前研究的热点领域。既往已有研究提出了一些症状评分和预测模型[21,61-63]，但未得到有效验证。窄带成像[64]、共聚焦显微镜[65]、多光子荧光显微镜[66] 和绳系胶囊内镜[67] 等技术也已开始应用于这一领域，但很大程度上仍均处于实验阶段。与之相似，当前已有证据支持核素显像[68] 和正电子发射断层扫描[69] 或许可用于EoE 诊断这一观点。功能性腔道成像探测仪(可测量食管顺应性)使我们对EoE 患者食管重构后机械性能的改变有了新的认识。与内镜检查相比，该技术用于测量食管扩张性和内径更加精确[70]。由于顺应性降低与随后发生食物嵌塞的风险相关[71]，这一技术或许也可以用于评估治疗转归。食管吞线试验和Cytosponge 技术是正在研究中的新型微创诊断方法[72-74]。
EoE 相关生物标志物也正在研究中。一些研究表明，嗜酸性颗粒[75-77]、肥大细胞[78] 或细胞因子[77,79,80] 的染色切片检查可以特异性识别EoE。一项最近的研究则证实，主要碱性蛋白、嗜酸细胞活化趋化因子3 和肥大细胞类胰蛋白酶水平可以区别EoE 和GERD 患者[81]，但并不能区分EoE 和PPI-REE[52]。此外还有研究评估了血液和粪便生物标志物，但目前尚未证明其实用性[80,82,83]。
对疑似EoE 患者食管组织的基因表达模式进行分析，是一项尤其令人兴奋的诊断技术。对EoE 相关转录组序列的初步描述是一个重要的进展[84]，一组94 个基因的表达改变用于识别EoE 患者时具有较高水平的敏感度和特异性[85]。尽管仍需要更多的研究来确定这一方法的实用性，但未来EoE 的诊断很可能会基于遗传学特征而非临床病理特征。
流行病学和自然史
流行病学
EoE 是一种全球性疾病，北美和南美、东欧和西欧及澳大利亚报告的病例数量较多，而亚洲和中东病例较少。迄今为止，印度和撒哈拉以南非洲未发现EoE 病例[86]。EoE 可发生于任何年龄的人群，但在儿童和< 50 岁的成人中更常见[2,8,12,87,88]。男性发病率高于女性，始终维持于约3~4:1 的比例。虽然所有种族的人群中均已发现EoE，但当前报告的EoE 患者大多数为白种人[2,8,21,23,88-91]。
EoE 的发病率约为1/10 000 人- 年[11,89,92,93]， 但一些研究者认为该数据存在低估现象。在过去的10~20 年中，许多地区的EoE 发生率逐步升高[11,93,94]。对这一疾病的日益重视，以及内镜检查和组织活检应用比例的增高，并不能完全解释这一发生率的升高[21,89,95]。最近一项大型数据库分析结果显示，美国的EoE 患病率约为0.5~1/1000 人- 年[88]，这与其他研究报告的普通人群中的患病率一致[89,93,96-98]。
推测EoE 发生率如此快速增长的原因值得关注[86]，因为这些类型的变化通常意味着存在环境性(而非遗传性)原因。既往研究已经提出了大量潜在风险因素，包括幽门螺杆菌患病率的降低[99]、PPI 使用的增多[100]，以及在生命早期暴露于抗生素等物质[101]。此外，还有研究发现EoE在干冷气候[102] 及农村地区[103] 更常见，并且与结缔组织及自身免疫性疾病相关[17,104]。卫生假说、食管微生态改变、食物来源变化、动植物食物添加抗生素或肥料，以及塑料或合成食品包装袋均可能是导致EoE 的原因[105]。然而，迄今为止尚未明确是否存在一种或多种上述因素(或某些尚未发现的因素)可以解释EoE 的风险。
自然史
已有大量研究表明EoE 为慢性疾病：嗜酸性粒细胞浸润及其相关的内镜下特征持续存在[1-3,9,12,13,21,24,106-114]。然而，目前尚无任何研究发现EoE可进展为更常见的嗜酸细胞性胃肠病、嗜酸粒细胞增多综合征或嗜酸粒细胞性白血病。此外，也没有研究报告EoE 会导致肿瘤形成，但截至目前的随访时间或许仍不足以完全排除这种可能性。
EoE 可能由一种炎症表型(以年龄较小、发育迟缓症状、上腹痛、烧心以及白斑/ 渗出及黏膜水肿的内镜表现为特征)进展至一种纤维狭窄性表型(以年龄较大、吞咽困难症状和食物嵌塞，以及食管环、狭窄和内径缩小的内镜表现为特征)。3 项近期研究均表明，在EoE 诊断之前症状持续时间的增加(持续存在嗜酸细胞性炎症而未进行治疗的替代指标)与食管狭窄随时间推移的发生率升高密切相关[18,19,115]。这些发现不但提供了重要的EoE 预后信息，而且表明需要治疗EoE 相关炎症。
治疗
EoE 的治疗应基于其发病机制[116]。简言之，EoE 是由辅助性T 淋巴细胞2 介导的一种对食物和/ 或环境性过敏原的免疫应答[ 涉及白介素(interleukin，IL)-4、IL-5 和IL-13]。IL-5 可促进嗜酸性粒细胞分化和成熟，而IL-5 和IL-13 则能够刺激食管上皮产生嗜酸细胞活化趋化因子3(一种能够募集嗜酸性粒细胞至食管的强效趋化因子)。活化嗜酸性粒细胞可释放导致局部炎症和组织损伤的多种因子[ 包括转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)]。TGF-β不仅是组织重构(包括黏膜上皮下层纤维化及上皮增生)的重要介质，还会导致平滑肌功能障碍[117,118]。除了嗜酸性粒细胞，其他炎性细胞(包括T 细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和自然杀伤细胞)也参与这一过程[119-121]。
当前EoE 有3 种主要治疗方法，通常称之为3D 治疗：即药物(drugs)、饮食(diet)和扩张术(dilation)。药物和饮食疗法旨在改善EoE 发病机制相关的炎症，而扩张术则用于治疗食管重构和纤维化并发症。治疗方案的选择取决于患者临床特征、患者和医生的倾向性，当地专家经验及所需的医疗费用。总体上，药物和饮食治疗通常作为一线方案，而食管扩张术则保留应用于发生食管狭窄或者窄径食管症状的患者。美国食品与药品监督管理局尚未批准任何药物用于治疗EoE，因此所有用于治疗该疾病的药物目前都属于药品核准标示外使用。然而，当前已有较多研究数据支持某些药物应用于EoE 患者。
皮质类固醇
皮质类固醇治疗是唯一已被证实能够改善EoE 临床症状和组织学特征的药物疗法，并且已成为儿童和成人EoE 的主要治疗方法。既往研究显示，这些药物能够减少EoE 患者的组织纤维化和食管重构[118,122]。
全身性皮质类固醇 全身性皮质类固醇(例如强的松和甲基强的松龙)能够迅速缓解食管嗜酸粒细胞增多并改善症状，是最早开始用于治疗EoE 的药物种类之一。然而，当前已经明确，当逐渐减少全身性皮质类固醇用量后，EoE 症状和食管嗜酸粒细胞增多迅速复发[123]。大多数全身性皮质类固醇用药经验来自于儿童。由于对此类药物长期副作用的担心，目前仅将其保留应用于因症状严重或发育迟缓而需要得到快速改善的患者。
局部皮质类固醇 由于使用全身性皮质类固醇可能存在副作用，出现了将皮质类固醇输送到食管局部的多种技术。一项病例系列研究显示，通过多剂量吸入器(multi-dose inhaler，MDI)将氟替卡松或倍氯米松直接送入口中后让患者吞咽(而不是吸入)可以产生极佳的效果[124]。更大样本的观察性研究显示，这一方法对相当比例的EoE 患者有效[9,125-128]，并且已有大量随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)评估了这些药物的效果[106-109,111,129-133]。当前研究最多的药物是氟替卡松(通过MDI 用药)和布地奈德(通过混悬液或雾化吸入用药)。
当前已有3 项比较氟替卡松和安慰剂的RCT(分别在儿童、成人和儿童/ 青少年中进行)[106,109,133]、一项比较氟替卡松和强的松应用于儿童患者疗效的RCT[129] 和两项比较氟替卡松和埃索美拉唑应用于成人患者疗效的RCT[130,134]。在所有安慰剂对照试验中，氟替卡松组患者的食管嗜酸性粒细胞计数降低程度均显着优于安慰剂组(图3)。氟替卡松应用于儿童和成人中的常规剂量范围分别为440~880 μg/d 和880~1760 μg/d。来自最近两项氟替卡松相关研究的结果显示，初始剂量为1760 μg/d 或许对所有年龄组患者均为最佳剂量[109,133]。
大多数布地奈德相关研究采用一种混有蔗糖素的糖浆剂给药，即布地奈德口服混悬液[128,135]。目前已有两项比较布地奈德和安慰剂应用于儿童疗效的RCT[107,111]、一项比较布地奈德雾化吸入和安慰剂应用于成人疗效的RCT[108]和一项比较布地奈德混悬液与布地奈德雾化吸入疗效的RCT[131]。所有研究均表明，布地奈德可显着降低嗜酸性粒细胞计数(或使其恢复正常)(图3)。儿童应用布地奈德的常用剂量为1 mg/d，而青少年和成人为2 mg/d。使用布地奈德混悬液时，每2 ml 水溶液需要3~5 g 蔗糖素来达到理想的粘稠度。一项RCT 的初步研究结果显示，布地奈德泡腾片与安慰剂相比同样有效[132]。
在处方药物时，必须指导患者及其家属采用恰当的使用方法，从而使药物最大限度进入食管，并尽可能少地进入肺部[131]。MDI 应在呼气末给药。所有局部皮质类固醇均应在餐后用药，并且服药后30~60 分钟禁食水。
尚无研究表明在使用 8~12 周的局部皮质类固醇治疗后会发生肾上腺素轴抑制[107,109,111,131]，并且应用全身性皮质类固醇导致的并发症(情绪改变和体重增加等)也很少见。然而，目前仍缺少使用局部皮质类固醇治疗EoE 患者的长期随访数据。存在活动性炎症(例如EoE)患者消化道中的布地奈德吸收量可能会有所增加[136]。此外，由于葡萄柚抑制CYP3A 酶通路(与布地奈德首过效应密切相关)，患者服用布地奈德时不应食用葡萄柚或其果汁[137]。口腔念珠菌病并不常见，但在接受局部皮质类固醇治疗患者的内镜随访中，约15%~20%的患者可发现食管念珠菌病[106-109,111,129,131,132]。发生食管念珠菌病的患者应接受制霉菌素或者氟康唑治疗。此外，还有研究报告因EoE 接受局部皮质类固醇治疗后发生疱疹性食管炎并发症[138]。
生物制剂
IL-5 抗体(美泊利单抗和瑞利珠单抗)曾被研究用于EoE 的治疗。一项病例系列研究和一项小型RCT 对这些抗体进行了初步验证[139,140]。最近一些针对抗体的大型RCT 结果表明，尽管此类药物与安慰剂相比在组织学方面的改善令人鼓舞，但临床症状改善却差强人意[110,112]。由于这些结果并不一致，进一步的验证研究已在进行中。
奥马珠单抗是一种已被用于治疗过敏性哮喘和慢性荨麻疹的IgE 单抗，最近一项RCT 评估了其用于EoE 的疗效。结果显示，接受奥马珠单抗和安慰剂治疗患者的转归并无差异[141]。此外，还有一项研究在3 例EoE患者中评估了英夫利昔单抗(一种针对肿瘤坏死因子的抗体)的效果，发现其对此类患者的影响并不一致[142]。因此，上述药物均不建议用于EoE 的治疗。
白三烯拮抗剂和肥大细胞稳定剂
孟鲁司特应用于EoE 患者的研究数据并不一致。一项初步病例系列研究表明，高剂量(20~40 mg)孟鲁司特看起来具有临床有效性[143]，但针对成人和儿童进行的随访研究均未证实这一结果[144,145]。与之相似，色甘酸钠应用于EoE 患者时也并未显示出任何益处[9]。因此，这些药物也不推荐应用于临床实践中。
免疫调节剂
一项病例系列研究报告了3 例接受免疫调节剂6- 巯基嘌呤或硫唑嘌呤治疗的EoE 患者[146]。尽管看起来患者对这些药物存在应答，但停药后疾病复发，而恢复用药后则重新得到改善。然而，目前仍无确切的证据支持上述观察结果。由于此类药物的潜在毒性，在推荐免疫调节剂应用于EoE 治疗前仍需要进一步的研究加以验证。
新兴药物治疗方案
随着我们对EoE 发病机制理解的加深，进一步确定了其他治疗靶点[116]， 候选治疗药物日益增多[147]。OCT000459 是一种能够阻断前列腺素D2 作用的口服药物。一项小样本RCT 显示，使用这一药物与安慰剂相比可轻度(但具有显着性差异)降低嗜酸性粒细胞计数[148]。该药物目前仅用于研究目的。大量新型生物制剂(包括针对IL-3、IL-4 及嗜酸细胞活化趋化因子3 的单克隆抗体)正在研究中，但尚未应用于临床。由于血管紧张素受体阻断剂被认为可以阻断转化生长因子β，一项早期研究计划评估这一药物是否可以有效治疗EoE。此外，新型局部皮质类固醇(包括布地奈德混悬液和可溶性氟替卡松片剂)的作用也正在验证中。
饮食疗法
确定和去除过敏性食物抗原也是治疗EoE 的主要方法。尽管皮质类固醇治疗或许可以暂时改善症状，但停药后症状往往会复发。与之相反，从饮食中去除诱导产生症状的食物后，患者可在无需服药的情况下实现长期缓解。此外，还有研究显示饮食疗法能够改善食管纤维化和重构[122]。
饮食疗法治疗EoE 包括基于氨基酸的完全液体配方要素饮食[9,149]、基于过敏原测试结果的定向食物排除疗法[150]和非定向食物排除疗法(从食谱中经验性排除常见食物过敏原)[151]。最近一项针对EoE 成人患者的荟萃分析显示，要素饮食、非定向食物排除疗法和基于过敏原测试结果的定向食物排除疗法的有效率分别为91%、72% 和46%[152]。饮食治疗方式的选择应根据患者需要、是否为食物过敏、患者年龄及患者或其家属的接受程度量身制作。此外，还应该参考有治疗EoE 经验的营养师的意见，以确保患者能够获得足够的营养以及最大的依从性。
基于氨基酸的要素饮食既往研究显示，严格的要素饮食能够使88%~96% 的儿童[9,149,151] 及72% 的EoE成人患者[153] 症状得到缓解。这些结果优于饮食或药物干预，且并未报告出现并发症。该方法的缺点包括口味较差、某些患者需要肠内管饲及患者依从性差。要素配方费用昂贵且常规的医疗保险不一定能够覆盖，因此会带来沉重的经济负担。尽管治疗之初患者(和家属)或许很难接受严格的要素饮食，但其能够迅速改善症状，因此获益超出其他治疗的风险。
如果要素饮食治疗4~6 周后再次进行内镜检查时确认存在组织学缓解，则可以重新引入食物。应首先尝试摄入导致过敏可能性最低的食物(蔬菜或水果)，随后再摄入引起过敏反应可能性更高的食物(例如谷物、肉类、坚果、鱼类、贝类、大豆和乳制品)[149]。可使用食物致敏程度从低到高排列的图表(A 至D 级别)指导食物的重新摄入，每隔5~7 天在饮食方案中重新加入来自特定食物组的单一食物(图4)[154]。如果重新摄入来自某一组的食物后症状未复发，并且2~3 个月后进行的内镜和活检结果提供了组织学缓解证据，则开始进食下一食物组的单一食物。然而，如果患者在摄入某种特定食物后出现症状，则将该种食物从饮食中排除，并且当症状消除后继续尝试摄入同一食物组中的下一种食物。
基于过敏原测试结果的定向食物排除疗法 既往研究发现，基于放射过敏原吸附法和/ 或皮肤点刺试验结果的定向食物排除疗法并未在儿童EoE 患者中诱导产生临床和组织学缓解[125]。成人EoE 的研究结果也与之相似：应答率较低，并且皮肤点刺试验在识别导致发生症状食物的预测价值范围仅为13%~22%[155,156]。然而，如果受试儿童同时接受皮肤点刺试验和特应性斑贴试验评估，并基于两者的综合结果排除食物，则有78% 的EoE 儿童患者可实现显着的临床和组织学缓解[150]。通过皮肤点刺试验和特应性斑贴试验识别出来的最常见致敏性食物包括大豆、小麦、鸡肉和牛肉。尤其值得关注的是，尽管乳制品是最常见的EoE诱导因素，但其检测结果通常为阴性。因此，很多变态反应科医生认为无需检测即应限制患者摄入乳制品。特应性斑贴试验并未针对食物过敏原进行标准化，并且尚未得到广泛应用，因此无法建议将其应用于所有EoE 患儿[157]。对于寻求定向食物排除疗法的儿童和EoE 成人患者，需要请具备EoE 专业知识的变态反应科医生进行会诊。
非定向(经验性)食物排除疗法经验性食物排除疗法的优点是无需进行过敏原试验。这一方法最初用于研究6 种食物排除疗法在35 例儿童患者中的作用[151]。排除的食物包括牛奶蛋白、大豆、小麦、鸡蛋、坚果/ 植物坚果和鱼类/ 贝类，结果显示74% 的受试者出现了显着的临床和组织学改善。两项进一步的前瞻性研究在成人患者中验证了这一治疗方法，研究显示有70%~73% 的受试者出现了组织学改善[155,156]。回顾性研究的结果也与之相似[158]。
当患者通过6 种食物排除疗法实现临床和组织学缓解，即可重新进食某个单一食物组。在每种新食物开始摄入后的4~6 周进行内镜及活检评估，如果确定实现临床和组织学缓解则开始重新摄入下一种食物[159]。
与要素饮食方案相比，经验性食物排除疗法最主要的优势是允许患者食用各种食物，包括肉类、谷物、水果、蔬菜和豆类。在过敏检测可及性较差，也不考虑要素饮食时，经验性饮食成为饮食疗法的首选，并且不会造成显着的经济负担。然而，食物的重新摄入过程会造成显着的内镜负担(取决于需要重复进行内镜检查次数)。在一些严格的治疗方案中，长达12~18 个月的治疗期间需要进行多达10 次的内镜检查[156]。因此，当前正在评估去除更少食物组的经验性食物疗法的效果[160]。
食管扩张术
EoE 患者接受食管扩张术的初步结果显示，这一技术会导致一系列并发症：穿孔率高达8%，并且很多患者会发生深层黏膜撕裂及因术后胸痛而住院治疗[161-163]。因此，2007 版EoE指南对这一治疗方法持审慎态度，仅在应用药物或饮食治疗无效后才考虑扩张术[1]。然而，随后的研究表明食管扩张术可以安全地用于EoE 患者并改善其症状[164-168]。一项最近的荟萃分析结果显示，EoE 患者接受食管扩张术导致穿孔的风险为0.3%[169]，与无EoE 患者接受这一术式的穿孔风险相似[170]。
尽管最近的EoE 指南已将食管扩张术视为可接受的治疗策略[2,3]，但其对导致EoE 的嗜酸性粒细胞诱导的炎症并无影响[166]。此外，这些指南中采用的安全性数据来源于熟练应用食管扩张术治疗EoE 的专业中心，因此其安全性特征是否适用于低手术量中心尚未明确。
既往研究表明，线导探条、经内镜球囊扩张及非线导探条均为有效的扩张技术[165,171,172]。目前尚无研究对这些技术进行直接比较，而扩张器的选择则取决于内镜医生的偏好。大多数已发表研究中使用球囊或线导探条进行扩张。扩张术旨在撕裂黏膜(定义为狭窄区域的食管黏膜破坏)(图5)，这并非并发症。
食管扩张术可改善患者的吞咽困难症状。一项大样本多中心病例系列研究显示，近半数患者在单次食管扩张术后1 年时症状消失，并且2 年时仍有超过40%的患者保持无症状[166]。然而，扩张术后约有75% 的患者报告存在胸痛或胸部不适，其中约20% 为中度至重度胸痛。因此，医生应该在术前告知患者有可能出现术后胸痛，并在出现时安慰患者或在必要时给予镇痛药物。这种疼痛很少需要接受急诊评估以排除食管穿孔。
新兴概念及尚未解决的问题
目前，EoE 仍是一个相当活跃的研究领域，作为一个最近才得以确认的疾病，其相关知识的更新速度令人震惊。在过去的6 年中已经发表了3 项EoE 实践指南，即佐证了这一观点。尽管如此，仍有许多相关问题尚未得到解决。
表型
EoE 的表型是一个值得关注的重要问题。很多研究者认为EoE 存在多种表型。儿童和成人中的EoE 临床表型和症状存在很大差异，而内镜下表型则以炎症或纤维狭窄为特征。此外，还可能存在与过敏状态、性别或种族相关的表型。关于EoE 是否会从一个表型进展为另一个表型，或者表型是否保持稳定仍未明确。目前不同表型的特征也尚未明确定义，因此存在不同表型患者的疾病进展和治疗应答情况也无法确定。
治疗终点及症状- 组织学表现不一致
EoE 理想的治疗终点应为临床症状、嗜酸细胞性炎症及食管重构均完全消除。然而，此类严苛的治疗结局实际上很难实现，而在这些方面实现显着改善或许是更现实的目标。此外，不同临床试验之间的治疗终点存在很大差异，几乎每项研究均设定了不同的组织学应答阈值(图3)[106-109,111,129-134]。最恰当的治疗结局应兼顾临床、研究和监管方面的关注点，多项正在进行中的研究结果将有助于对此进行更好的定义。
在某些EoE 病例中，症状和组织学应答并不一致，使情况变得更加复杂[173]。这种不一致性可以通过炎症与纤维狭窄疾病活动度之间的平衡来解释。例如，存在严重狭窄的患者在接受扩张术后可快速出现症状应答，但如果没有应用药物或饮食治疗，仍会存在明显的食管嗜酸粒细胞增多。与之相反，存在狭窄患者接受皮质类固醇或饮食治疗后也可能实现组织学表现的正常化，但是如果狭窄未得到改善，其吞咽困难的症状也将持续存在。通过调整饮食习惯以避免导致吞咽困难的食物，也可能起到一定作用。综合上述这些因素，或许可以解释局部皮质类固醇或抗IL-5 生物制剂的RCT 结果。这些结果显示，活性药物治疗组患者的嗜酸性粒细胞计数与安慰剂组相比显着下降，但两组患者的症状均有所改善[109,111,112]。
维持治疗及难治性患者的治疗
EoE 通常会在停止治疗后复发[9,12,42]，这就提出了是否所有患者均应持续接受治疗的问题。最近的指南建议对所有EoE 患者进行维持治疗，尤其是存在严重或快速复发症状、有食物嵌塞史、需施行扩张术的狭窄或有食管穿孔史的患者[3]。如果患者使用食物排除疗法治疗成功，而且已确定食物过敏原，那么持续的饮食去除疗法应作为维持治疗的一部分。然而，关于局部皮质类固醇是否能长期使用仍存在争议，尤其是在此类药物存在潜在的不良反应及目前仍缺乏长期数据支持的背景下。在出现更多的研究数据支持之前，将此类药物剂量逐渐降至能够维持疾病缓解的最低剂量或许是当前的合理选择。
另一个相关问题是如何应对难治性EoE。目前关于这方面的研究很少[174,175]，但来自局部应用皮质类固醇的RCT 及选择性食物疗法(并非基于氨基酸要素饮食)的研究结果均明确显示，约1/4~1/2 的EoE 患者可能无应答[106,109,155,158]。
需要首先评估的影响因素是患者对所处方治疗方案的依从性。如果患者依从性良好，则应确定疾病的哪一部分(症状、炎症或食管重构)对治疗无应答。如果嗜酸粒细胞增多持续存在，应将皮质类固醇治疗转为饮食疗法(反之亦然)、扩大食物排除疗法或考虑要素饮食、应增加局部皮质类固醇用量或考虑使用全身性皮质类固醇。如果持续存在食管狭窄，则应进行扩张术。应排除重复感染的可能性。如果食管通畅且炎症已消除，但症状仍持续存在，则应考虑其他原因所致。目前关于EoE 二线/ 三线治疗药物或联合治疗策略的使用经验仍很有限。总体上，在对初始治疗策略无应答的患者中，约50% 最终会对二线或三线治疗药物出现应答[175]，这些发现也强调了我们需要研发更加有效的EoE 治疗方案。
结论
EoE 是一种由免疫/ 抗原介导的慢性临床病理性疾病，在过去的20 年中已经成为成人及儿童上消化道疾病中越来越重要的发病原因。EoE 管理流程见图6。这一疾病的诊断应基于以下3 项主要标准：存在食管功能障碍相关症状，食管黏膜活检标本中的嗜酸性粒细胞≥ 15 个细胞/hpf，排除其他可能导致嗜酸粒细胞增多的原因(包括PPI-REE)。存在食管嗜酸粒细胞增多本身并不足以诊断EoE。EoE 的主要治疗方法包括药物、饮食疗法及食管扩张术。局部应用皮质类固醇和饮食排除疗法均为可接受的EoE 一线治疗方法。食管扩张术可用于治疗EoE 的食管纤维狭窄并发症。FDA 尚未批准任何药物用于治疗EoE，因此所有用于治疗该疾病的药物目前都属于药品核准标示外(适应证外)使用，这使得患者治疗费用增加并且获得药物存在障碍。同样，饮食治疗和要素配方当前也极少被纳入医疗保险。
批准相关药物的应用及提供营养配方的可及性，将是治疗EoE 的关键里程碑。EoE 患者的治疗及疾病的研究应进行多学科合作，涉及消化科医生、变态反应科医生、病理科医生及营养师。在这些团队和患者及相关组织的共同努力下，我们对本病的认识已经取得了很大的进步，并且这些仍在持续中的合作使我们对未来的前景充满期待。
参考文献：略。
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