IBD临床研究：我们可以从SONIC中学习到什么？
2016/11/1 医学界消化频道
来源：医学界消化频道(CCCF—IBD学习驿站出品)
作者：毛仁、Shomon Ben-horin、陈旻湖
SONIC(The Study of Biologic and Immunomodulator Naive Patients in Crohn’s Disease)研究是炎症性肠病(IBD)领域影响最为深远的多中心、随机、双盲、对照的临床研究之一，共纳入全球92个中心共508例既往无使用过免疫抑制剂或生物制剂的克罗恩病(CD)患者， 研究历时3年余得以完成[1]。SONIC研究旨在回答的关键问题是：在CD升阶梯治疗中，对于激素或5-ASA无效的患者，CD药物是选择免疫抑制剂硫唑嘌呤(AZA)，还是生物制剂英夫利昔单抗(IFX)，抑或是两者联用。SONIC研究的核心结论是IFX联用AZA组26周无激素临床缓解率和粘膜愈合率均高于IFX单用组和AZA单用组。这些主要研究结果2010年发表于新英格兰杂志(NEJM)，至今已经被引用800余次。此外， 基于SONIC研究、围绕粘膜愈合和深度愈合等IBD领域具有里程碑意义治疗理念的后续研究分析还陆续发表在Gastroenterology、GUT、Clinical Gastroenterology Hepatology、Aliment Pharmacol Ther和Inflamm Bowel Dis等顶尖杂志，在IBD领域具有重要的影响[2-6]。
那么，我们可以从这一成功的临床研究中可以学到什么呢？
一、从临床中来，到临床中去，紧扣临床问题开展临床研究
在SONIC研究之前，指南推荐中-重度CD患者的治疗应该“升阶梯”[7]，但在升阶梯治疗药物选择中，到底是选择生物制剂IFX，还是生物制剂IFX与免疫抑制剂AZA联用，存在较大争议，一直没有定论。SONIC正是针对这一临床问题开展的多中心临床研究，用较高等级的循证医学证据回答了这一重要临床问题。SONIC研究告诉我们，从临床实践中提出临床问题，并凝练成科学问题，进而开展高质量的临床研究，研究成果才能真正为临床实践所用， 改变临床决策，这也是SONIC被如此广泛引用的根本原因所在。
二、设计趋于“简单”，指标选取“有说服力”，过程力求规范
如上所述，SONIC研究是基于重要临床问题而凝练出的创新性科学问题，该研究是对临床常用治疗方案的优化探索，并不涉及新药试验，在科研设计上做到了力求简单、简单、再简单，将研究的“点”集中在常规治疗方案的疗效和安全性对比，简单直接地对所提出的科学问题进行回答。SONIC研究中涉及三种治疗方案的对比，而不是两种药物或方案的对比，这更贴近真实世界的临床实践。因为在临床实践中，治疗方案的选择往往不是两种方案中的非此即彼，而是三种或甚至更多治疗方案的权衡选择。
SONIC在研究过程方面做到了尽量规范，从临床研究的注册、样本量估算、患者入组和排除标准、随机化、观察终点的界定、统计分析、不良事件记录等。除了正文中的主要图表，还有19页的附加图表进行信息补充。
值得提出的是，SONIC研究的亮点之一在于次要观察终点的选择---粘膜愈合。选取合适的临床观察终点，是临床研究成功与否和影响力高低的关键所在。粘膜愈合较活动性指数评分(CDAI)等临床指标更客观、重复性更好，而且与CD患者临床结局密切相关，将粘膜愈合作为观察终点大大增加了SONIC研究的创新性和影响力。
三、充分挖掘研究数据，使研究成果产出最大化
SONIC研究最核心的结果发表于NEJM，但一项大规模的高质量临床研究所获得的有用数据是非常宝贵丰富的，一篇文章并不能涵盖这些有用信息，因此NEJM发表之后，不少研究者又将其他重要数据进行挖掘、陆续发表出来。Colombel JF等分析了不同组别间26周深度愈合率的差别，结果表明SONIC研IFX联用AZA组的深度愈合(临床缓解+粘膜愈合)和生物学缓解(临床缓解+粘膜愈合+CRP恢复正常)均明显高于单用组[2]。Peyrin-Biroulet L等分析了临床活动指数(CDAI)、CRP和内镜下活动度之间的相关性[5]。Ferrante M等则详尽分析了26周粘膜愈合和内镜下粘膜改善与50周无激素缓解率之间的关系[4]。Bouguen G等探讨了作为6-TGN的替代标记物--平均红细胞体积(MCV)与临床结局的关系，结果表明，26周时MCV较基线增加>7fl者的无激素缓解率和粘膜愈合率高于MCV增加<7fl者[6]。而IFX药物谷浓度与临床结局的关系由Reinisch W等进行了分析报道[3]。
值得注意的是，将一项大规模临床研究的不同重要数据以不同的文章展示出来，这与将一篇文章的数据故意拆成多篇小文章和恶意一稿多投存在本质区别。
四、SONIC为精准治疗开启篇章，引发后续热点研究
1.IFX与甲氨蝶呤(MTX)联用疗效是否优于IFX单用？SONIC研究表明，对中-重度活动期的CD，IFX与AZA的疗效高于IFX单用，那么IFX与其他免疫抑制剂如MTX联用效果如何呢？2014年，Feagan BG等在Gastroenterology上发表的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验并未得出与SONIC研究类似的结论，该研究结果表明，IFX与MTX联用疗效与IFX单用无区别[8]。
2.IFX与AZA联用是否会导致肿瘤和机会性感染发生风险增加？在SONIC研究中，对于愿意继续治疗的患者，治疗时间将会延长至50周。已有研究表明，长期使用AZA可能增加非霍奇金淋巴瘤发生风险[9]，而长期使用IFX是否会导致肿瘤和机会性感染发生风险增加存在争议[10, 11]，因此SONIC研究发表之后，有不少学者对长期IFX与AZA联用(>1年)的安全性表示担忧。其后，多个基于国家数据库、探讨肿瘤和机会性感染风险相关的病例-对照研究陆续开展和发表。基于这些研究结果，2014年和2015年欧洲炎症性肠病学会(ECCO)针对上述热点问题分别发表了两份指南[12, 13]。
3.IFX和AZA何时可以停药？由于长期联用IFX与AZA带来的潜在的风险和医疗成本增加，CD患者何时停药理所当然成为IBD研究领域的热门话题。目前，由比利时Edouard Louis教授牵头的Biocycle(Biological therapy cycles)欧洲多中心研究正在进行中，该研究对联用IFX+免疫抑制剂获得临床缓解>6个月的患者随机分为继续联用组、单用IFX组和单用免疫抑制剂组，旨在比较三组之间的复发率。Biocycle研究能否回答这一问题令人期待。
4.哪些患者适合IFX和AZA联用？SONIC研究的亚组分析结果显示，基线CRP≥0.8mg/dL和内镜下活动病变患者疗效最佳，而CRP<0.8mg/dL和内镜下无活动病变的患者，三组疗效无统计学差异。换言之，基线CRP≥0.8mg/dL和内镜下活动病变的患者才能真正从联用治疗中获益。基于这一研究结果，探讨哪些因素能预测生物制剂疗效成为IBD领域的另一热门话题，围绕这一临床问题的大量临床研究已完成或正在进行中。
综上所述，SONIC研究之所以在IBD领域具有深远的影响，不仅在于研究本身立足于重点和热点临床问题，在研究设计、指标选取和研究过程上力求规范，更在于其引发了后续很多IBD临床研究的热点。从某种程度上讲，SONIC研究不仅影响了我们的临床实践，更影响了IBD领域的临床研究方向。我们学习SONIC研究不但要利用其结论来指导IBD的临床实践，还应该借鉴其科研选题、科研设计、研究资料挖掘等优秀的方面来帮助我们提高临床研究水平。
参考文献
[1].Colombel, J.F, et al, Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn's disease. N Engl J Med, 2010. 362(15): p. 1383-95.
[2].Colombel, J.F, et al, Randomised clinical trial: deep remission in biologic and immunomodulator naive patients with Crohn's disease - a SONIC post hoc analysis. Aliment Pharmacol Ther, 2015. 41(8): p. 734-46.
[3].Reinisch, W, et al, Factors associated with short- and long-term outcomes of therapy for Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015. 13(3): p. 539-547.e2.
[4].Ferrante, M, et al, Validation of endoscopic activity scores in patients with Crohn's disease based on a post hoc analysis of data from SONIC. Gastroenterology, 2013. 145(5): p. 978-986.e5.
[5].Peyrin-Biroulet, L, et al, Clinical disease activity, C-reactive protein normalisation and mucosal healing in Crohn's disease in the SONIC trial. Gut, 2014. 63(1): p. 88-95.
[6].Bouguen, G, et al, Change in erythrocyte mean corpuscular volume during combination therapy with azathioprine and infliximab is associated with mucosal healing: a post hoc analysis from SONIC. Inflamm Bowel Dis, 2015. 21(3): p. 606-14.
[7].Lichtenstein, G.R, S.B. Hanauer and W.J. Sandborn, Management of Crohn's disease in adults. Am J Gastroenterol, 2009. 104(2): p. 465-83; quiz 464, 484.
[8].Feagan, B.G, et al, Methotrexate in combination with infliximab is no more effective than infliximab alone in patients with Crohn's disease. Gastroenterology, 2014. 146(3): p. 681-688.e1.
[9].Siegel, C.A, et al, Risk of lymphoma associated with combination anti-tumor necrosis factor and immunomodulator therapy for the treatment of Crohn's disease: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2009. 7(8): p. 874-81.
[10].Toruner, M, et al, Risk factors for opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 2008. 134(4): p. 929-36.
[11].Fidder, H, et al, Long-term safety of infliximab for the treatment of inflammatory bowel disease: a single-centre cohort study. Gut, 2009. 58(4): p. 501-8.
[12].Rahier, J.F, et al, Second European evidence-based consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis, 2014. 8(6): p. 443-68.
[13].Annese, V, et al, European Evidence-based Consensus: Inflammatory Bowel Disease and Malignancies. J Crohns Colitis, 2015. 9(11): p. 945-65.
作者简介：
毛仁，欧洲IBD学会(ECCO)青年成员、中华医学会消化病学分会IBD学组青年俱乐部成员。以第一或共同第一作者在Gastroenterology、Endoscopy等杂志发表IBD相关论文多篇，获国家自然科学基金青年项目等科研基金。2014年亚洲IBD学会(AOCC) “Distinguished Investigator Award”、Best Abstract Award获得者。2015年获得ECCO评选出的4个CONFER Case之一。参加2015年ECCO关于狭窄型CD指南在线教育课程制作。参加2016年ECCO关于Withdrawal of Biologic Therapy 共识意见的制定工作。
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