如何应对难治性幽门螺杆菌感染
2016/11/7 医学界消化频道
在临床上，幽门螺杆菌(Hp)根除失败的现象随着抗生素耐药率增高等诸多因素的影响而变得越来越突出。在这里，我们将一次或多次治疗失败的Hp感染统称为难治性Hp感染(refractory Helicobacter pylori infection，RHPI)。下面，我将结合自己对Hp相关研究的知识和治疗经验就如何应对难治性Hp感染向大家做一下介绍。
来源：李大夫的小文艺(ID：qilushusheng)
作者：齐鲁书生
1. 抛弃错误的观念
“治疗两次以上如果还是失败就不建议再继续治疗了。”
虽然很多同行持有这种观点，但我在这里要冒昧的表达我的反对意见。是否继续治疗不应由治疗失败的次数而定，而应当由患者的病情需要即适应症而定。
如果患者有消化性溃疡、胃癌家族史、胃粘膜癌前病变等指南强烈推荐的适应证，若同时无其他禁忌，我们是必须要将Hp彻底根除的。但是对于其他有消化不良症状的一般适应症患者应如何决策呢？我认为在尊重患者意愿的前提下，应积极根除，但可以从长计议。
2. 导致Hp根除失败的常见原因
导致Hp根除失败的常见原因主要包括抗生素耐药、患者对方案的依从性差、治疗方案不规范(疗程和/或剂量不足)、药物本身性能不足、CYP2C19快代谢型等。牢记和深入分析这些原因是我们指导患者下一步治疗的重点。
3. 面对RHPI的患者，我们需要如何问诊？
详细询问患者既往治疗时应用的药物种类、剂量和疗程，药物的种类最好具体到商品名。
充分评估患者对既往方案的依从性和可能影响依从性的因素，如不良反应等。
4. 抗生素敏感性试验的价值如何？
抗生素敏感性试验可以对敏感性抗生素进行精确挑选，进而便于高效地对Hp加以清除，是根除Hp治疗的良好工具。然而，目前国内开展该试验的地区较少，多数患者无法享受其带来的益处。
5. 如何经验性地选择抗生素？
对于有克拉霉素、硝基咪唑类(甲硝唑、替硝唑等)、喹诺酮类(左氧氟沙星、莫西沙星等)等抗生素使用史的患者，应避免再次使用这些药物。因为这些抗生素在初次使用之后极易产生耐药。
对于阿莫西林、呋喃唑酮，其有反复应用不易耐药的特点，故可在下一次方案中继续应用。
选择耐药率较低的阿莫西林、呋喃唑酮和四环素组成根除方案，避免使用的甲硝唑(60%-70%)、左氧氟沙星(30%-38%)和克拉霉素(20%-38%)等在我国耐药率本来就很高的抗生素。
其他非常规抗生素，如米诺环素、利福布汀等在补救治疗中的作用也已得到了临床研究的可定，可根据情况酌情应用。
6. 充分应用抗生素代谢和作用特点，合理调整剂量和用法。
阿莫西林在人体内的血药浓度呈时间依赖性，把1000 mg bid改为500 mg qid应用可使患者的阿莫西林血药浓度在全天维持在较高水平。
甲硝唑在人体内的血药浓度呈剂量依赖性，增加甲硝唑的用药剂量可使血药浓度同时升高，进而使其杀菌能力增加。研究显示，大剂量的甲硝唑可以部分克服其耐药性，此外大剂量应用替硝唑(如500 mg tid)也被证明有类似的作用。
但是应当注意，在非常规应用上述药物时，应充分考虑随之而来的不良反应和对依从性的影响。
7. 如何选择PPI种类及剂量？
PPI在人体内的代谢受CYP2C19基因多态性的影响。选择作用稳定、疗效高、受CYP2C19基因多态性影响较小的PPI，如埃索美拉唑、雷贝拉唑，可提高根除率。
此外，当有证据显示或高度怀疑患者为CYP2C19快代谢型患者时，可以考虑应用双倍剂量的PPI以保证抑酸效果。
8. 如何选择补救治疗的方案？
如果有条件进行抗生素敏感性试验，可选择两种敏感性抗生素联合一种PPI组成三联方案进行Hp根除治疗。
如果无法进行抗生素敏感性试验，则应经验应性地选择四联方案进行根除治疗。序贯方案在我国大陆地区已经证明不优于标准三联方案，故不应将其作为补救方案的选择。伴同四联方案和含铋剂四联方案根除Hp的效果相当，可根据情况加以选择。
9. 如何选择补救方案的疗程？
循证医学证据表明在补救治疗时应采用14天疗程。
10. 尽量使用原研药，避免使用有效成分不足的药物。
无论对于PPI还是抗生素，不同价格的药物效果确有不同，应用原研药可最大程度上保证患者的治疗效果。这一点非常重要，因为所有对治疗方案设计所做的努力都要最终落实到这一点上，仿制药物甚至是劣质药物是导致Hp根除失败的重要原因之一。所以，在补救治疗时药物品牌的选择尤为关键。
11. 重视患者依从性对治疗效果的影响。
患者对治疗方案的依从性是影响Hp根除率的主要因素之一。患者对治疗药物的错服(如PPI铋剂饭后服用)、漏服等会严重影响对Hp的根除效果。
对于RHPI患者，应充分评估其对方案的依从性。对于既往依从性较差或可能对未来方案依从不良的患者，应重视对其进行关于药物用法的患者教育，以提高其依从性。
如果患者以往因药物不良反应而出现依从性不好，此时我们应当尽量避免使用引起不良反应的同种药物，或者酌情处方可以缓解不良反应症状的药物，以提高其依从性。
12. 如何利用患者既往所用Hp根除方案的信息？
无论患者经治过几次，用过多少种根除方案，我们首先要做的就是尽力将其一一明确。然后，对所有方案的抗生素合并同类项，再按照第五条的方法选择抗生素。
对导致根除失败的可能原因(抗生素耐药、患者对方案的依从性差、治疗方案不规范(疗程和/或剂量不足)、药物本身性能不足、CYP2C19快代谢型等)作出分析，进而有目的地进行下一次根除方案的设计。
小结
Hp对胃粘膜病变的作用越来越受到人们的重视。将Hp胃炎作为一种传染性疾病已经成为共识。根除Hp治疗的增加和普及势必会带来更多的RHPI。作为临床中比较棘手的RHPI，我们应当思路明确地加以应对。相信精心设计的根除方案可以有效应对绝大多数的RHPI。
以上是我就RHPI所做的一些总结，希望对各位同行的临床工作有些许帮助。同时也欢迎各位老师的批评指正。
参考文献：
1. 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌研究协作组。第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告。中华消化杂志。 2012;32(10):655-661.
2. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, et al. Management of Helicobacterpylori infection-the Maastricht IV/Florence Consensus Report. Gut 2012; 61:646-64.
3. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, et al. Kyoto global consensus report onHelicobacter pylori gastritis. Gut. 2015 Sep;64(9):1353-67.
4. Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV, et al. The Toronto Consensus for theTreatment of Helicobacter pylori Infection in Adults. Gastroenterology. 2016Jul;151(1):51-69.e14.
5.Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, et al. Management of Helicobacterpylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2016 Oct 5.
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