IBD，沙利度胺的机会与挑战
2016/12/15 医学界消化频道
今天讲一个有故事的药……
作者：上海国际医学中心 夏璐
来源：医学界消化频道(CCCF—IBD学习驿站出品)
沙利度胺，我们熟悉的陌生人
沙利度胺是一个有故事的药。它更为大众熟悉的名字是反应停，1957 年在欧洲首先上市后广泛用于治疗妊娠恶心、呕吐，后因出现多例不良反应“海豹肢畸形”而造成轩然大波，被迫撤出市场。1965年偶然发现沙利度胺对于减轻麻风病的红斑结节有很好的效果，再次引发了一系列的基础及临床研究：1991年，发现沙利度胺抑制肿瘤坏死因子(TNF-α)即抗炎作用；1994年，发现了抗血管新生作用即抗肿瘤的作用；1998年，美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害；2006年美国FDA批准沙利度胺用于治疗多发性骨髓瘤，目前已经是多发性骨髓瘤的一线用药。
图1.沙利度胺是一种人工合成的具有免疫调节功能的小分子谷氨酸衍生物，分子式是C13H10N2O4，在生理PH条件下有两种旋光异构体：S异构体具有致畸作用，R异构体有镇静作用，两种异构体能互相转换。
沙利度胺，又一个横空出世的神药？
沙利度胺的药理作用包括：
●镇静、催眠、止痛
●免疫调节和抗炎活性：沙利度胺通过促进 TNF-αmRNA 的降解抑制单核细胞产生 TNF-α；抑制 I-kB 激酶从而干扰 NF-kB 因子的活性；还可抑制 TH1 型细胞、促进 TH2 型细胞产生细胞因子，沙利度胺的选择性作用可导致B细胞和T细胞发育失调，从而激活沙利度胺免疫调节的潜在能力。
●抗血管生成：沙利度胺可以减少 VEGF 的生成，而VEGF 主要增加血管通透性并促进新生血管生成。这一特性可致胎儿畸形，也被用于治疗血管畸形所导致的消化道出血。
●抗肿瘤作用
图2.沙利度胺的作用机制：抗炎作用、抗血管新生及抗肿瘤作用。
沙利度胺的常用剂量为25-400 mg/d，在特殊情况下可以大剂量使用。一般从小剂量开始用药，即25-50 mg,每日睡前口服，每周增加50 mg,逐渐加量到100-200 mg/d,分2-3次服用,即以剂量滴定法确定个体最佳耐受剂量。目前沙度利胺已应用于许多疾病，如麻风性结节性红斑，骨髓移植后的移植物抗宿主反应，HIV 感染患者的鹅口疮以及白塞氏综合征等。近年来国内外尝试用沙利度胺治疗移植物抗宿主病、难治性多发性骨髓瘤、白血病、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病及成人斯蒂尔病等，并取得了较好的临床疗效。更有人总结了沙利度胺涉及的几大领域为HOGDRS(即Hematology, Oncology, Gastroenterology，Dermatology, Rheumatology, Stomatology)。
从覆灭到浴火重生，从致畸的罪魁祸首到“穷人的生物治疗”，沙利度胺在一个又一个治疗领域开疆拓土，似乎已经完成了自我的救赎。沙利度胺的逆袭在国内外均引起了广泛关注。
沙利度胺，IBD的替代治疗，补救治疗亦或优化治疗？
沙利度胺对炎症性肠病(IBD)有一定治疗作用，不同研究提示其有效率为40-80%。迄今为止针对沙利度胺治疗IBD疗效的临床研究共有31项，包含2个随机对照研究及29个病例对照研究，共纳入489例患者，其中沙利度胺可在51.4%患者中诱导缓解，69.3%患者可在治疗第一个月出现应答，其中进行内镜检查的患者中发现有50%达到粘膜愈合，而另有15%患者组织学有改善，在12个月的治疗后有72.2%的患者可以维持缓解，2年的治疗后有54.5%的患者可维持缓解。有17项研究发现使用沙利度胺可使患者激素减量或撤除(71.7%)，8项研究发现在生物治疗(英夫利昔单抗或阿达木单抗 )失败的患者中沙利度胺仍旧可有64.4%的应答率以及50.7%的临床缓解率。与其他免疫抑制剂合用的效果有一项研究报道，在15例难治性患者中，沙利度胺与环孢霉素合用可在第二周达到66.6%的临床缓解，在第十周可达到85.7%临床缓解，33.3%患者达到粘膜愈合。
在ECCO 2014年关于儿童CD患者的药物治疗指南中指出，沙利度胺可作为对抗TNF-α治疗不耐受或失应答者的替代治疗以维持临床缓解，以50 mg作为成人初始剂量并根据患者反应和耐受度进行剂量递增，并建议在用药过程中每6个月进行神经系统及精神学评估以监测其安全性，而儿童则按2 mg/kg来计算剂量。
图3 沙利度胺治疗炎症性肠病的可能机制。 TNF- 肿瘤坏死因子；TH -T 辅助细胞；IL - 白介素；IFN - 干扰素；NF - 核因子; HIMEC - 人肠微血管内皮细胞
生物治疗极大改善了IBD患者的预后和转归，但抗TNF-α治疗在临床应用中也面临着部分患者无应答、失应答、不能耐受及价格昂贵的诸多问题。沙利度胺作为一种较廉价的抗炎及免疫抑制剂，同样具有抗 TNF-α的作用，在临床使用中不良反应发生率虽高但均较轻度，一般患者可耐受，在密切监护下多数患者可安全用药，但目前一般仍不被当做一线治疗药物，多在出现激素依赖或激素抵抗、免疫抑制剂无效或不能耐受时才加以考虑，对于难治性炎症性肠病患者，沙利度胺或许将成为一种较好的补救治疗选择，因为其即使在生物治疗无效的患者中也能产生部分应答。但目前沙利度胺在炎症性肠病中的治疗地位尚不够明确，究竟是替代治疗、补救治疗亦或作为靶向增强型治疗与炎症性肠病传统药物联合应用？对中国患者的治疗效果如何？长期使用是否会造成其他尚不可知的不良反应？其临床前景还需更多的临床研究来进一步探索及证实。
沙利度胺，潘多拉魔盒是否已完全打开？
沙利度胺主要的消除途径是非酶水解作用，口服后无明显的肝脏代谢，在分解过程中酶代谢与肾排泄物参与很少，因此药物相互作用的危险性并不大。其不良反应包括致畸作用，因此女性生育期需注意服药时间，停药半年内采取避孕措施。其他副反应包括周围神经病变、嗜睡、皮疹。周围神经病变是最常见的中断沙利度胺继续治疗的原因，且研究发现该副作用的发生与日剂量无关，而与药物累计剂量有关，出现神经损伤后需及时停药，一般在 2 个月以后可逐渐恢复正常。嗜睡、皮疹、白细胞降低等副作用均较轻微，且停药后恢复较快，可以在睡前服药以减少嗜睡在日间造成的不良影响。沙利度胺在目前的使用中还没有发现继发感染的报道，也许与其作用机制更趋向于“免疫调节剂”或“免疫微环境的调节剂”而非单纯的免疫抑制剂有关。
由于IBD是一种反复发作的慢性疾病，患者往往需要长期用药以维持缓解、预防复发及并发症的发生，一般常常需要免疫抑制剂和/或生物制剂长期使用，在此治疗过程中临床应监测淋巴瘤、其他恶性肿瘤以及机会感染等可能与治疗有关的不良事件发生，如能确立沙利度胺在IBD治疗中的地位，那么在漫长的治疗过程中，是否也有可能出现以上的顾虑以及我们还没有预想到的其他不良反应？也许我们在为老药新用欢呼的同时，还是应该谨慎、再谨慎。(部分图片来源于网络)
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