使用抗肿瘤坏死因子（TNF）治疗的IBD患者群体结核筛查和复燃情况-全国性队列研究
2017/4/3 医学界消化频道

    

     建议每位准备接受TNF拮抗剂治疗的患者，都在用药前明确是否存在潜伏结核感染和陈旧性结核病。

     翻译及点评丨第三军医大学新桥医院消化科 郭红

     来源｜医学界消化频道(CCCF—IBD学习驿站出品)

     Jason K.Hou,Jennifer R.Kramer,Peter Richardson,Shubhada Sansgiry,Hashem B.El-Serag

     背景：抗TNF治疗对IBD是有效的，但可能会诱发结核的复燃。IBD患者结核的筛查率和相关结果，之前并没有深入的研究和报道。本研究的目的是：了解IBD患者在接受抗TNF治疗前结核筛查的比例和决定因素，以及相关的筛查结果。

     方法：研究者通过美国国家行政管理局数据库，筛选被处方抗-TNF药物的IBD患者，对结核筛查进行单因素和多因素分析。研究中对TB复燃的定义，是根据ICD9(International Classification of Diseases,Ninth Revision)编码或处方异烟肼者，并通过查阅患者病历纪录确认。

     结果：总共3357名IBD患者给予了抗-TNF治疗。大约72~86%接受过结核的筛查。多因素分析结果显示，农村患者结核筛查率低于城市患者(OR 0.72,95%可信区间0.54-0.95)。在医学院附属医院就诊的IBD患者，结核筛查率更高(OR 1.49,95%可信区间1.31-1.95)。随访7210人-年的抗-TNF治疗患者后发现，只有2位患者出现了结核复燃，这两位患者均在抗-TNF治疗前，都有潜在结核史并接受过抗痨治疗。(备注：随访的每个人×随访年数的总和=人年)

     结论：在抗-TNF治疗前进行结核筛查的比例约为72~86%。在城市的，医学院附属医院，大型IBD中心就诊的患者，在抗-TNF治疗前接受结核筛查的比例更高。在这组筛查结核比例较高的队列研究中，接受抗-TNF治疗后，结核复燃的比例为2.8人/每10000患者/每年。

     Abstract:

     Background:Tumor necrosis factor antagonists(anti-TNFs)are effective in treating inflammatory bowel disease(IBD)but may cause reactivation of tuberculosis(TB).TB screening rates and related outcomes are not well described among patients with IBD.This study aims to evaluate the prevalence and determinants of TB screening before anti-TNF initiation and related outcomes among patients with IBD.

     Methods:We identified patients with IBD with filled prescriptions for anti-TNFs using the National Veterans Affairs administrative data sets.Determinants of TB screening were identified by univariate and multivariate analyses.Patients with TB reactivation were identified byICD9codes or prescriptions for isoniazid,and confirmed by chart review.

     Results:A total of 3357 patients with IBD were identified withfilled anti-TNF prescriptions.Approximately 72%to 86%of patients received TB screening.In multivariate analyses,patients in rural areas were less likely to be screened for TB compared with those in urban areas(odds ratio 0.72,95%confidence ratio 0.54–0.95).Patients who received care at academically affiliated facilities were more likely to have received screening for TB(odds ratio 1.49,95%confidence ratio 1.31–1.95).In 7210 patient-years of follow-up on anti-TNF,TB reactivation was confirmed in 2 patients,both of whom had a history and treatment of latent TB before anti-TNF initiation.

     Conclusions:TB screening before anti-TNF is estimated to be between 72%and 86%.Receipt of care at urban,academic-affiliated,high-volume IBD facilities is associated with higher rates of screening.Reactivation of TB in a highly screened cohort is estimated to be 2.8 per 10,000 patient-years.

     (Inflamm Bowel Dis 2016;0:1–7)

     炎症性肠病包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。TNF拮抗剂(抗-TNF)可有效治疗IBD，但可能会导致潜伏感染的结核分枝杆菌重新激活。在既往类风湿关节炎的研究中，抗-TNF治疗后结核复燃的风险是一般人群的50-90倍。而如果患者在抗-TNF治疗前进行结核的筛查，与一般人群相比结核复燃发生率的RR值(rate ratio)由19下降到1.8。虽然目前缺乏IBD患者结核复燃的数据，但现有的一些研究支持抗-TNF治疗后会增加结核复燃风险的观点。

     在美国，抗-TNF治疗前是否进行结核筛查已经被纳入医疗质量报告系统。已有研究表明，在抗-TNF治疗前不做结核筛查，成为了患者治疗后结核复燃的最大预测因素。然而，目前关于抗-TNF治疗前结核筛查率的报道差异很大，从25%到97%不等。有研究显示，IBD患者发展为活动性结核的风险显著高于一般人群。阻碍TB筛查的因素包括患者和医生的对疾病的理解，是否有特别的注意结核复燃情况。目前，在国家层面或是大宗病例中，并没有TB复燃发生率或TB相关的研究报道。在IBD患者中，使用皮下注射PPD试验来筛查结核受到质疑，因为在这个人群中PPD阳性的比例太高了。因此，在本研究中，研究者希望能(1)评估IBD患者抗-TNF治疗前，进行结核筛查的比例和决定因素；(2)得到抗-TNF治疗患者结核复燃发生的比例；(3)评估抗-TNF治疗前，潜伏结核筛查的效果和其复燃相关结果。

     讨论

     这是第一个美国国家层面的，关于IBD患者抗-TNF治疗前结核筛查和治疗后结核复燃的队列研究。研究者观察到很高的结核筛查率，大多数未接受筛查的患者符合排除筛查的标准，例如有明确的潜伏性结核病史和治疗记录。研究者发现了2个结核筛查率的相关因素：来自乡村医院，或非医学院附属医院的患者，在抗-TNF治疗前接受结核筛查的比例较低。

     前期针对类风湿性关节炎患者的研究显示，结核筛查可以降低抗-TNF治疗导致潜伏性结核复燃的风险。Carpio等报道了50例患者抗-TNF治疗后结核复燃，发现医生缺乏结核筛查的认知是结核复燃的主要风险因素。即使在这项研究刚刚开始的时候(2003年)，患者结核筛查的比例仍然很高，且潜伏结核复燃的比例很低。在改善结核筛查方面的投入主要还是集中在诊疗规范方面，而非是实践操作的变化，这可能会降低医疗资源的使用效率。所以，与抗-TNF治疗前结核筛查相比，医疗资源投入在临床领域更可能使患者获益。

     研究者观察到，一些因素与抗-TNF治疗前结核筛查的必要性相关。乡村医院和非医学院附属医院的患者，治疗前较少筛查结核。筛查率较低的原因，可能是这些医院进行相关的检测存在某些困难。比如PPD检查需要患者本人来医院2次，部分患者可能距离医院较远；很多医院目前还不具备QuantiFERON检查的条件，而医学院附属医院开展特殊检查的条件更好，所以抗-TNF治疗前结核筛查比例较高。(备注：QuantiFERON?-TB Gold(QFT)是用于潜伏性肺结核检测的一种血液检测产品，是广泛应用于学术研究和临床领域的干扰素释放检测方法，通过测量人体对三种特异性结核菌抗原的细胞免疫反应得出诊断结果。与传统结核菌素皮试检测方法相比，QFT是一种更快、更准确，同时也更易于操作的现代化检测手段，主要特性包括：特异性高，降低卡介苗接种影响，与绝大多数环境分枝杆菌无交叉反应；24小时内获得结果，只需病人一次就诊；结果判断客观，不受主观因素影响；包含对照，结果准确可靠。)这些结果说明，在乡村医院开展结核相关的特殊检查和干预措施，有助于提高这一地区IBD的诊治水平。虽然这项研究观察到随着抗-TNF治疗时间的延长，患者结核筛查率相应升高，存在统计学差异，但实际上上升的幅度很小。与小于35岁的青年患者相比，50-64岁患者结核筛查的比例更高。

     总之，这项美国全国范围内的队列研究结果显示，接受抗-TNF治疗的IBD患者中进行结核筛查的比例较高。在乡村医院、非医学院附属医院就诊，或者在邮寄药房购药的患者接受筛查的比例较低。尽管也观察到一些有结核病史、异烟肼治疗史的患者结核复燃，但总体来说在接受抗-TNF治疗的患者中，潜在结核复燃的患者比例非常低。

     点评

     中国是全球22个结核病高负担国家之一，2000年全国第四次结核病流行病学抽样调查显示，我国约有5.5亿人口感染了结核分枝杆菌。2010年全国第五次结核病流行病学调查结果显示，我国结核年发病人数约为130万，占全球发病的14.3%，位居全球第二位。大量研究发现，类风湿性关节炎等自身免疫系统疾病患者，结核的发病风险约为普通人群的2-16倍。使用TNF拮抗剂后结核复燃的机制可能是：肿瘤坏死因子(TNF)通过提高巨噬细胞的吞噬能力并杀死结核分枝杆菌，进而促进结核病分枝杆菌感染后周围肉芽肿的形成，阻断其播散。TNF拮抗剂使用的增多，将使得结核病的预防和管理问题会变得越来越重要，建议每位准备接受TNF拮抗剂治疗的患者，都在用药前明确是否存在潜伏结核感染和陈旧性结核病。筛查的方法可根据患者的结核相关病史选择，常规的辅助检查包括胸片，结核菌素皮肤试验(PPD)和(或)干扰素-γ释放试验IGRAs(包括QFT和T-spot)，必要时行胸部CT检查，因为CT可给予更多的信息也更可靠。TNF拮抗剂用药过程中应进行严密的监测，警惕潜伏结核的活化和新发的结核感染，监测的时间推荐初始用药后第3，6月随访筛查，以后每6个月随访筛查一次。需要提醒各位老师的是，欧美国家给出的建议和指南，比如CDC给出的预防性抗结核或是常规抗结核方案，对于中国这个结核发病率高，且耐药结核高的国家而言，并不一定适合。请一定和专科医师讨论后决定结核相应的治疗。

     (整理及校对：夏璐)

     译者简介

    

     郭红，医学博士，第三军医大学新桥医院消化科副主任、主任医师、教授、博士生导师。现任中华医学会消化病分会青年委员、重庆中西医结合学会消化分会副主任委员、重庆医学会消化病专委会委员，炎症性肠病组副组长，幽门螺杆菌组副组长。北京医学奖励基金会IBD专委会委员、吴阶平医学基金会中国IBD联盟委员。2012年赴美国德克萨斯州大学MD安德森肿瘤中心研修2年。主要从事消化道肿瘤、炎症性肠病方面研究。承担国家自然科学基金项目3项。先后发表SCI 10余篇。

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