孰真孰假 | 关于PPIs的那些黑料
2017/6/19 医学界消化频道
关于PPIs副作用的黑料还真也不少!
作者|烂柯酱
来源 | 医学界消化频道
质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIss)即H+/K+-ATP酶抑制剂，通过抑制H+/K+-ATP酶的活性即可阻断由刺激引起的胃酸分泌，长期使用PPIs的三大适应证为：
胃食管反流病
Barrett食管
NSAIDs使用相关性出血的预防
PPIs可以说是治疗酸相关性疾病，近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物，但是随着PPIs使用的推广，关于PPIs副作用的黑料也不少，Delphi国际共识[1]和美国胃肠协会[2](American Gastroenterological Association , AGA)分别对非处方类(over-the-counter, OTC )和处方类PPIs的风险做出了科学的评估，结果还是乐观的，PPIs不是洪水猛兽，不会杀死一千自损八百。
1.痴呆：
淀粉样蛋白b在大脑中的积聚容易使人得阿尔茨海默氏病。小胶质细胞通过V-ATP酶来降解淀粉样蛋白b，在小鼠实验中，PPIs可阻断V-ATP酶使淀粉样蛋白-b积聚。这看起来服用PPIs似乎让人离痴呆很近了，但是，AGA[2]声明目前缺乏可靠证据证明PPIs使用和痴呆之间的因果关系，虽然有两项研究都提示PPIs使用可能增加了患痴呆的风险，但是优势比极低，同时，这些研究都存在明显的分层偏倚，选择人群年龄都在75岁以上，忽视了其他基础疾病对痴呆风险增加的影响。因此，基于目前的研究，PPIs的使用暂时不对痴呆构成威胁。
2.骨折：
早在2006年，一项发表在JAMA上的研究[3]认为PPIs可通过诱导次氯酸盐来干扰钙吸收，也可通过抑制破骨细胞的质子泵来减少骨吸收。因此，长期PPIs使用，尤其是高剂量摄入患者，髋部骨折的风险增加。然而，这一研究结果在今年被加拿大学者[4]推翻了，他们选定104例受试者，其中52例PPIs使用者，52例非PPIs使用者，研究结果表明，两组受试者之间的骨密度、骨代谢指标以及骨强度测量量均没有差异，因此，PPIs的使用和骨折之间的因果关系并不成立。同时，Delphi声明[1]和AGA[2]也都明确指出，无论是非处方PPIs的使用还是长期PPIs的使用，都没有必要去定期监测骨密度，患者也没有必要去补钙，除非出现其他临床危险因素。
3.维生素和矿物质的改变：
曾有一种说法认为PPIs的使用会影响铁元素和镁元素的体内含量。 然而Delphi声明[1]和AGA[2]并不推荐长期PPIs使用的患者去监测钙、镁、铁、以及维生素B12等任何元素的含量，但是一旦这些元素的含量低于RDA(Recommended Dietary Allowance)要求，无论是否服用PPIs都应该增加摄入量。
4.肾功能不全：
肾脏的麻烦是最令医生头疼的问题之一，患者自己也非常担心药物的服用会造成急性或慢性的肾功能不全。1992年的两项研究曾将PPIs的使用和肾功能不全联系在了一起，但是AGA[2]分析了这两项研究，由于选取的使用和不使用PPIs患者肾功能的基线水平不同，因此不能来由此确定PPIs的使用和肾功能不全的因果关系。并且Delphi声明[1]和AGA[2]都建议患者不必去监测或筛查与PPIs使用相关的肾毒性，只有当相关症状出现时，才推荐以症状为导向做相关检查。
5.感染风险：
PPIs曾是肺炎、感染性腹泻、艰难梭菌感染和自发性细菌性腹膜炎的背锅侠，而益生菌摇身一变成了大救星。然而，真的是这样吗？
Delphi声明中的一个随机对照试验[1]提示PPIs治疗不太可能导致社区获得性肺炎的风险增加，导致艰难梭菌感染的优势比也非常低，为1.5-1.6不等，并且其研究人群存在明显的分层偏倚。因此Delphi声明不建议艰难梭菌感染患者停止PPIs的使用。关于自发性细菌性腹膜炎，由于研究人群都是肝硬化伴腹水的患者，因此自发性细菌性腹膜炎与PPIs使用的因果关系无法确定，Delphi声明建议，此类患者应按需服用PPIs，不推荐定期监测或是有意避免PPIs的使用，因为这类患者患自发性细菌性腹膜炎的因素复杂繁多。但是Delphi声明表示OTC PPIs使用的相对风险还没有被研究，因此对此类患者OTC PPIs的监测是有必要的。犹豫没有证据支持或反对用益生菌来预防长期PPI患者的感染症状，AGA[2]主张长期PPIs患者应该不应该常规使用益生菌来预防感染。
6.与氯吡格雷的相互作用
氯吡格雷是一种用于预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病，如近期发作的脑卒中、心肌梗死和确诊的外周动脉疾病。AGA[2]表示目前没有明确的研究证明这两种药物的选择谁更优先于谁，谁更安全于谁。Delphi声明[1]表示目前氯吡格雷与奥美拉唑及艾美拉唑的药物相互作用还未出现具有临床意义的心血管事件，因此用氯吡格雷治疗的患者也可以继续使用PPIs。
7.Barrett食管：
任何药物都有潜在风险，因此我们需要用最低有效剂量来控制症状。AGA[2]明确强调Barrett食管患者应该继续服用PPIs，尤其对于伴有食管狭窄以及有其他伴随症状的患者，服PPIs利大于弊。对于没有症状的Barrett食管患者，PPIs的服用可能还会降低肿瘤风险。
8.脑卒中：
台湾的一项新的研究[5]认为脑卒中与PPIs的使用有关，但是优势比极低。Dr David Johnson认为这项研究的科学性非常值得质疑，这是一个全新的研究观点，但是却没有被Delphi国际共识和AGA认证。因此，脑卒中这个锅，PPIs暂时不背。
9.PPIs的停药风险
来自密歇根州的研究[6]对NSAIDs相关胃肠道出血风险的低、中和高风险人群进行调查，有的医生由于担心PPIs长期使用的副作用而对患者停药，可能会使原本出血高风险患者的出血风险降低，但对于原本出血低风险患者，风险降低的程度并不如原本出血高风险患者。因此，PPIs的停药风险可以说是存在的。对的想法也不能用错患者，以其最低有效剂量服用，才能确保PPIs的使用利大于弊。
参考文献
[1]Johnson DA, Katz PO, Armstrong D, et al. The Safety of Appropriate Use of Over-the-Counter Proton Pump Inhibitors: An Evidence-Based Review and Delphi Consensus. Drugs. 2017. 77(5): 547-561.
[2]Freedberg DE, Kim LS, Yang YX. The Risks and Benefits of Long-term Use of Proton Pump Inhibitors: Expert Review and Best Practice Advice From the American Gastroenterological Association. Gastroenterology. 2017. 152(4): 706-715.
[3]Yang YX, Lewis JD, Epstein S, Metz DC. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture. JAMA. 2006. 296(24): 2947-53.
[4]Targownik LE, Goertzen AL, Luo Y, Leslie WD. Long-Term Proton Pump Inhibitor Use Is Not Associated With Changes in Bone Strength and Structure. Am J Gastroenterol. 2017. 112(1): 95-101.
[5]Wang YF, Chen YT, Luo JC, Chen TJ, Wu JC, Wang SJ. Proton-Pump Inhibitor Use and the Risk of First-Time Ischemic Stroke in the General Population: A Nationwide Population-Based Study. Am J Gastroenterol. 2017 .
[6]Kurlander JE, Kolbe M, Scheiman JM, et al. The Right Idea for the Wrong Patient: Results of a National Survey on StoPPIsng PPIss. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017 .
http://weixin.100md.com
返回 医学界消化频道 返回首页 返回百拇医药