IBD与老年（四）｜欧洲炎症性肠病组织关于老年IBD的专题述评（上）
2017/6/27 医学界消化频道
关注克罗恩病和溃疡性结肠炎这两种最常见的炎症性肠病在老年患者中的流行病学、病理生理、诊断、处置及疗效。
翻译丨中南大学湘雅三医院消化内科 吴栋文 王芬
复旦大学附属中山医院消化科 吴昊
来源｜医学界消化频道(CCCF—IBD学习驿站出品)
前情提要：
专栏回顾｜写在IBD学习驿站百篇之际
IBD与老年(一)｜展望未来人口老龄化对IBD医疗成本的影响
IBD与老年(二)｜老年人炎症性肠病的流行病学和预后研究
IBD与老年(三)｜人类肠道微生物群与健康衰老：近期发展和未来前景
European Crohn’s and Colitis Organisation Topical Review on IBD in the Elderly
Andreas Sturm, Christian Maaser, Michael Mendall, Dimitrios Karagiannis, Pantelis Karatzas, Nienke Ipenburg,Shaji Sebastian, Fernando Rizzello, Jimmy Limdi, Konstantinos Katsanos, Carsten Schmidt, Steven Jeuring, Francesco Colombo, Paolo Gionchetti
文献来源：Journal of Crohn's and Colitis, 2016, 1–11
摘要
这篇欧洲炎症性肠病组织(ECCO)的专题综述关注克罗恩病和溃疡性结肠炎这两种最常见的炎症性肠病在老年患者中的流行病学、病理生理、诊断、处置及疗效。旨在达成专家共识，为临床实践提供基于证据的指南。
关键词：克罗恩病；溃疡性结肠炎；欧洲炎症性肠病组织；炎症性肠病；老年人；治疗转归；体质虚弱
前言
炎症性肠病(IBD)发病率的上升及老龄人口的增长导致老年IBD 患者人数迅速增加。大约25-35% 的IBD 患者年龄超过60岁，其中约15% 在相对晚年时获得诊断，而大约20% 由年轻时诊断IBD 患者转变而来。与年轻患者相比，老年IBD 患者在病因、疗效及治疗潜在副反应，尤其对患者生活质量影响的程度有很大不同。由于老年患者常被临床试验所排除，所以获得老年IBD 患者的临床数据较为困难。“老年人”一词被用来描述年龄超过60或65岁及一些案例中超过70岁的患者，而且研究也没有区分是老年后才发生IBD与年轻时即诊断的老年患者。
然而，与年轻人相比，老年人的健康状况更复杂，老龄化影响了其个人生活质量、功能限制、疾病类型、合并症等方面。尽管健康状况是致残的主要决定因素之一，但两者并不呈线性关系，残疾的发生和表现并不能单依据临床诊断来可靠预测。
ECCO 现行实践意见1：广泛认可的老年发生IBD 定义于发病年龄在60岁及以后。在制定老年患者管理策略时，临床医生应该评估每个个体的不足和缺陷，而不是仅仅基于个人的实足年龄或生物学年龄。
ECCO为老年IBD 患者专门设置了一个专题综述意见小组。该意见获ECCO专家共识认可。由于对照数据缺乏，专题综述有别于ECCO 共识指南，其旨在为科学证据较少的临床领域提供指导。在所有ECCO 成员中公开征集并根据其专长进行遴选后，组成了两个工作小组：工作组1 专注于临床病因、诊断以及发病率、相关合并症和联合用药等的不同，而工作组2 聚焦于药物治疗、医疗干预及手术副作用等的区别。工作组通过使用恰当的关键词，在Medline/PubMed、Cochrane等数据库及其自己文献中就其主题进行了系统文献检索。在工作组成员间进行了讨论、文献证据的交换及两次初步的投票，其后修正了陈述。工作组于2015年10月25号在巴塞罗那对这些陈述进行投票。达到或超过80% 成员同意的陈述被接受，并随后称为专题综述陈述。小组领导及其各自工作组写出每个小组的最终版本。陈述旨在与上下文符合条件的评论一起被阅读，而非孤立出来。最终版本在与会者传阅及批准之前，由指导委员会Andreas Sturm 和Paolo Gionchetti 编排成统一的格式。一些领域证据级别普遍较低，表明缺乏随机对照试验，适当采用了专家意见。
老年人群的发病率
超过60岁老人中，溃疡性结肠炎(UC)发病率几乎普遍高于克罗恩病(CD)，在欧洲与美国发病率在1.8/100000到20/100000之间，其在亚太地区发病率则远远低于此。CD 在欧洲发病率为1/100000至10/100000，而在新西兰高达50/100000，在其余亚太地区比例更低。
UC和CD 的发病率高峰在三、四十岁，此后有所下降。而这个峰值下降的模式不尽相同。就拿UC来说，在加拿大、丹麦及北加利福尼亚的大样本队列中，UC 并未随年龄增长而下降，而在其他地区人群中则有下降趋势，其中女性最明显而男性几乎没有此趋势(新西兰，西班牙，法国，荷兰，瑞典，匈牙利，奥姆斯特德郡)。来自发展中国家年龄别发病率证据较少。
CD 同样也有两种模式，第一种模式是老年阶段发病没有下降趋势(北加利福尼亚、新西兰)，第二种模式：在大多数研究中，青年成人中的发病率较高，而男性和女性老年人群发病率都有明显下降。
在每个人群中老年IBD 诊断的比例均具有实践意义，而年龄别发病率(age-specific incidence rate)和人群年龄结构(age structure of the population)都会使这个比例发生改变。在丹麦国家队列中，21% 的UC 和17% 的CD 在60岁后诊断。而在另一项斯德哥尔摩县斯堪的那维亚人的队列中是18% 的CD 病例在60岁后诊断(这个人群被报道有最高IBD 发病率)。这些数据与列日市(Leige)22%的IBD 患者在60岁后诊断具有可比性。匈牙利60岁以后诊断的比例较低，分别是11% 的UC 和4% 的CD。而法国北部分别是11% 和5%，奥姆斯特德郡分别为12% 和6%。
老年IBD 的流行病学资料尚无报道，但由于其他原因所致死亡率的增加，其在流行病学病例中所占比例可能较小。老年IBD 的时间趋势难以评估，但在大多数国家，尤其是相对病例较少的国家中，老年IBD的发病率在将来可能会上升，或正在上升。在已是高发病率的人群，有但非所有队列证据表明CD在老年人群中的发病率会继续上升，也有老年UC 发病上升率可能保持平稳的证据。
老年IBD 的危险因素
性别：总体而言，CD性别比例在蒙特利尔A1 级中大致相同，在A2中女性稍有人数优势，而在A3中女性发病率下降，两性发病率相当。在丹麦国家队列中，女性最明显的人数优势在15-29 岁组别，而在60-74 组中下降至7.9 vs. 6.1/100000的轻微优势。对于同样队列的UC 患者，几乎相等的男女发病率在60岁后出现了轻微的男性优势。在最大的老年人起始队列中，绝经前女性在CD 中的优势，绝经后减小至性别比例大致相等，而60 岁后女性优势上升为1.5:1。同样队列中的UC 患者，在40岁时男女比例为2:1，以后男性优势逐渐增加。大多数其余队列有类似的观察结果。
家族史：并没有很多数据特别强调这个问题。在EPIMAD 登记的病例中，CD 和UC家族史随老龄化下降，仅7% 60岁后CD患者有家族史，而A1 期发病患者有16%。对于UC，这个数据分别是老年人的3% 和A1 期的13%。特定的基因突变，如NOD2/CARD，是早期CD 发生的危险因素，但这些在老年人中预测价值并不大。
肥胖： 在一项病例对照研究和两项前瞻性人群研究中，肥胖是一个新的CD 危险因素，但另一项研究不支持这个结论，其关系可能是“U形”的。在唯一一项可以评价老年人的研究中，肥胖主要在超过55 岁的CD 中更为多见，为11/34(32%)，而UC 患者中为10/64(16%)。
阑尾切除及其他已确立的CD危险因素，如缺乏膳食纤维及运动等，并没有具体老年人数据可用。其他与儿童相关的假定因素，也并未在老年人群中展现出相关性。
总之，年龄作为危险因素的影响从年轻人延续到老年人，说明老年起病的IBD患者与年轻组具有相似的潜在病因。不管如何，许多IBD的危险因素几乎都是在年轻人群中决定的。需要更多的老年这个特殊群体的数据来阐明成年发病和老年发病是否有相似的潜在病因。
翻译｜吴栋文 王芬
疾病描述
一些老年患者可能具有疾病的非典型表现，尽管成人和老年患者的IBD首发症状或多或少地相似。腹痛或者如发烧及体重减轻等系统性并发症在老年患者中更少见。与CD更常见的病变部位为结肠相比，在老年CD患者中直肠出血作为首发症状较多见，而腹痛比较少报道。老年UC患者相对年轻成人患者更容易在首次发作的时候入院，同时老年CD患者相对于成年发病CD患者在首次发病有更高的手术率。这些研究结果可能由于更严重的首发表现、更困难的诊断过程或是这类患者人群的虚弱导致。老年患者的鉴别诊断更多样化，需要排除感染因素、缺血性结肠炎、憩室病相关的节段性结肠炎和非甾体类抗炎药导致的结肠炎。完整的病史和包含活检的内镜检查对鉴别诊断IBD非常重要。
ECCO 现行实践意见2:老年CD患者往往有更多的直肠出血表现，而腹痛、发热和体重减轻比较少见。在UC患者中，在不同年龄组中临床表现相似。
ECCO 现行实践意见3:老年IBD的诊断性检查与其他成人患者没有区别。但是，在老年患者中鉴别诊断更加多样，尤其是恶性肿瘤、感染性疾病、缺血性肠炎、显微镜下结肠炎、憩室病相关性节段性结肠炎及使用非甾体抗炎药物使用需要小心鉴别排除。
病程
在老年患者中疾病的病变范围相对其他成人更有限。在老年人群中，CD累及回盲部[L3]和UC的广泛病变[E3]并不常见。老年CD患者的结肠病变相对回肠累及更常见。UC在老年人群中以左侧病变最常见，孤立的直肠病变不常见。目前的文献对于老年患者中B2 [ 狭窄]型或B3[穿透]型CD的数量存在分歧，诊断为复杂类型的范围从少到多都有。在老年患者疾病的过程中，无论是B2和B3型都可能会出现病情恶化程度相对其他成人CD轻或相同的情况。
在病程过程中，老年UC患者住院的风险较高，特别是在第一次发作时。在CD患者中，成人发病和老年起病的IBD相关的住院率相似。但是老年IBD患者术后住院时间长，住院死亡率高。虽然老年CD患者在诊断后有较高的手术风险，但长期手术率似乎与成人发病率并无差别。而对于UC，无论是在诊断上还是在长期来看，手术风险没有差异。目前疾病的实际情况(如发作的次数、症状的严重程度、缓解的时间)缺乏数据。这一情况与老年人尤其相关，因为治疗可能更多地侧重于症状控制，而不是优化长期预后。
ECCO 现行实践意见4:在CD中，老年患者相对于回肠受累更易发生结肠受累。UC病变范围通常是左半结肠，而广泛的病变范围和孤立性直肠炎相对成人而言比例较少。
ECCO 现行实践意见5:老年UC患者比年轻患者的IBD相关住院风险高，但在CD患者中不存在这个现象。老年CD患者诊断后有较高的手术风险，而长期手术率似乎与成人起病相似。对UC而言，手术风险无明显差异。
感染并发症和疫苗接种
总体而言，感染特别是严重感染常见于老年IBD患者，尤其是那些接受口服糖皮质激素治疗的患者。
年龄本身是一个众所周知的艰难梭菌感染[CDI]的危险因素，尤其是在IBD患者和那些接受糖皮质激素治疗的患者.CDI是IBD的发病率和死亡率的重要原因。尿路感染和脓毒症在老年人中较为常见，并且与死亡率相关。结核[TB]的风险随着年龄的增长和使用抗肿瘤坏死因子[TNFs]增加。每个病人都应在使用免疫抑制剂或接受生物治疗前检查结核。
年龄大于50岁是使用免疫调节剂是导致机会性感染的一个危险因素。接受糖皮质激素治疗的患者患念珠菌病的风险增加。其他机会性感染包括非典型细菌感染、霉菌感染、军团菌感染、球孢子感染、隐球菌感染、诺卡菌感染、弓形虫病、肺孢子虫肺炎、播散型孢子丝菌病、李氏杆菌感染和荚膜组织胞浆菌感染。
65岁以上的患者使用TNF抑制剂治疗IBD，与年轻患者或同年龄但未接受此疗法的患者相比，严重感染几率和死亡率升高。患者服用硫唑嘌呤感染病毒的风险更大，包括巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒[VZV]和EB病毒。高龄是一个额外的独立危险因素。
现行的ECCO机会感染指南对老年IBD患者关于接种疫苗和预防措施提供全球指导和具体建议。老年人VZV感染风险增加，因此所有检测阴性的IBD患者应在免疫抑制治疗[IMS]前接种疫苗。肺炎球菌和流感感染是65年以上成年人中最常见的高发病率和死亡率的两种感染，可以通过接种疫苗来预防。65岁以上和/或免疫抑制的患者应接受至少一个剂量的肺炎球菌疫苗，并且5年后再次疫苗接种。流感疫苗需每年注射。必须强调的是有研究支持甚至在硫唑嘌呤治疗的IBD患者中需要疫苗的常规注射。相反，其他研究表明免疫抑制剂会影响疫苗的免疫应答。抗TNF治疗单独或联合硫唑嘌呤会影响接种肺炎球菌疫苗以及三价流感疫苗的免疫应答。有数据显示，联合治疗较单药抗TNF治疗或健康对照组，降低了IBD人群的免疫原性，并且IBD患者接种pH1N1疫苗的应答欠佳。
ECCO 现行实践意见6: 感染和相关严重并发症在老年IBD患者中更为常见，强调必须严格遵循免疫指南。
肿瘤
长期结肠型IBD(UC或CD)结直肠癌( CRC)的风险增加，CD患者的小肠癌风险也增加。
然而，随着年龄的增长是否CRC风险增加尚不明确。在晚发性IBD的病例中，数据也很稀少。Oslo发表于2009的一项研究声称，IBD发病年龄越大可能与CRC更容易侵犯进展有关，建议考虑尽早采取筛查方案。更具体地说，作者声称当年龄增加1岁时，结肠炎导致CRC的时间间隔减少了0.154倍。Baars等人也表明，IBD的诊断年龄越大容易越早发生CRC，建议尽可能强化监督管理。结肠镜监测检查的老年患者CRC发生率低，相对术后住院率较高。对老年人群进行持续监测的建议应考虑合并症和年龄增加对结肠镜检查带来的预期风险和益处的影响。
关于IBD患者既往有癌症病史的，Beaugerie等人建议在癌症治疗完成和IMS启动之间需要至少2年时间。特别要提醒的是非黑素瘤皮肤癌和高级别宫颈瘤变是IMS的相对禁忌症。有一项研究建议甲氨蝶呤作为癌症病史患者的最佳选择。CESAME的队列研究表明IMS没有改变癌症的发生率。
根据SEER[监测、流行病学和最终结果]数据库，淋巴瘤风险随年龄增加而增加。在Kandiel等研究的一项荟萃分析中，硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤治疗的IBD患者淋巴瘤的风险增加了四倍。必须指出的是，在群体分析中淋巴瘤的发病率从20岁至29岁的7.65上升至60岁到69岁的年龄组的56.45，受损的人数分别是4357和591。此外，该小组发现较大年龄和IBD较长持续时间是发生淋巴增殖性疾病的主要危险因素。Siegel等人的另一项荟萃分析表明，接受生物治疗的非霍奇金淋巴瘤患者的基线风险随年龄增加而增加，尽管只有一个年龄级别的统计意义(男性55岁–64岁有16.8个标准化感染率(SIR))，随着病人年龄的增长，绝对比率和SIR急剧上升。Afif等人公布了同样的结果，表明年龄[每10年]与淋巴瘤患病几率显著相关。第三项Kotlyar等人的荟萃分析也显示大于50岁的患者风险增加。Lewis等人证明，中老年人应避免使用硫唑嘌呤，年龄超过55岁的患者生存质量改善小于0.01。
值得注意的是， 65岁以上的接受IMS的患者也增加了非黑色素瘤皮肤癌的风险。
ECCO 现行实践意见7:长期患病的老年IBD患者需要筛查结直肠癌[CRC]。老年发病IBD本身与增加CRC的风险无关，尽管老年人IBD发病到诊断CRC的时间较短。因此，在IBD诊断后，应尽快将老年发病的IBD患者纳入CRC筛查方案。老年人的CRC筛查应与疾病严重程度、合并症和预期寿命相平衡。
翻译｜吴昊
(本文仅供学术交流用途)
(编辑及整理: 夏璐)
译者介绍
吴栋文，中南大学湘雅医学院临床医学八年制2012级，已发表SCI 6 篇，CSCD 3 篇。获国家奖学金、中南大学新苗奖一等奖、中南大学第四届大学生基础医学创新实验设计大赛优秀奖、2016年中南大学大学生创新创业年会“优秀论文奖”。
王芬，中南大学湘雅三医院主任医师、教授，博士生导师，消化内科副主任。北京医学奖励基金会IBD专委会委员、吴阶平医学基金会中国IBD联盟常委、中华医学会老年消化病协作组委员、海峡两岸医药交流会消化专委会青年委员、中华医学会消化内镜学会胃疾病组委员、中华医学会幽门螺杆菌科研协作成员。2012年赴哈佛大学附属BIDMC生物医学中心研修一年。现为非可控炎症与肿瘤湖南省重点实验室瘤性病毒和细菌方向PI。
吴昊，复旦大学附属中山医院消化科主治医师。主要从事基于质谱技术的代谢组学研究方法在消化道肿瘤诊断中的应用方面的研究及炎症性肠病的诊治工作，以第一作者或共同第一作者发表SCI论文10篇，累积影响因子大于30分，申请获得国家专利一项。同时主持国家自然科学基金、复旦青年教师科研能力提升项目、中山医院青年基金各一项，并均已顺利结题。参与多项国家级和省部级科研项目，作为主要完成人获得2015年上海市科技进步二等奖。2015年获得上海市青年医师培养计划资助，2016年赴美国克利夫兰医学中心进修。
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