STEMI患者溶栓,肝素 or 低分子肝素?
2017/8/25 医学界心血管频道

    

     究竟是选择普通肝素还是低分子肝素,一直以来争论颇多。

     作者|孙广峰 哈尔滨医科大学附属第一医院 心血管内科

     来源|医学界心血管频道

     ST段抬高型急性心肌梗死(STEMI)患者溶栓时若抗凝、抗栓不充分,会导致血小板和凝血系统的反跳性激活,形成“继发性易损血液”,血液黏度增加、血栓顽固、不易疏通,若肝素应用剂量和疗程不充分,不但再通效果差而且会出现反弹高凝,导致冠状动脉再次闭塞。

     因此,接受溶栓治疗的STEMI患者务必要优先或同时给予充分抗凝治疗,而普通肝素与低分子肝素药理机制相似,都可用于STEMI患者的治疗,但究竟是选择普通肝素还是低分子肝素,一直以来争论颇多,临床医生各有所好。

     1. 肝素与低分子肝素各自的特点

     近年来大有在各项适应症中将普通肝素取而代之的趋势,但二者终归各有所长,只有深刻认识各自的特点才能做到合理选择,游刃有余。

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     肝素

     肝素是一种黏多糖硫酸脂,存在于哺乳动物肥大细胞分泌的颗粒中,在人体内则分布于所有组织,以肺和肝中含量最高,药用肝素是目前临床上最为有效的抗凝血、抗血栓药物。

     普通肝素相对分子质量绝大部分在5400以上,对Xa因子和IIa因子的抑制比值接近1:1,用于STEMI患者能够快速、有效阻断凝血瀑布级联反应,控制血栓倾向,迅即阻止血栓的发生发展,并有利于血管再通或再灌注,缩短总缺血时间,是 STEMI患者甚为关键的基础性治疗。

     2

     低分子肝素

     低分子肝素是由普通肝素经降解得到的小分子量片段,有更强的抗血栓效果和较弱的抗凝血效果,相比于肝素大大降低了出血风险。

     与普通肝素相比,低分子肝素相对分子质量更小,范围大约在1000-10000,分子弥散度大为改善,个体差异率低、生物利度高、皮下注射吸收好、不良反应少,临床效应可预测性强,整体生化性质和临床效用稳定性有所提高。

     2. 普通肝素和低分子肝素用于STEMI患者的临床研究

     1

     ASSENT-3研究

     ASSENT-3研究是较早聚焦于STEMI溶栓患者抗凝方案的大型临床试验,其结果于2001年发表于《Lancet》杂志。

     本研究入组了6095位发病小于6小时的急性ST段抬高型心肌梗死患者,随机分为替奈普酶+依诺肝素组、替奈普酶+低剂量普通肝素联合阿昔单抗组以及替奈普酶+普通肝素组,随访后发现替奈普酶联合依诺肝素较联合普通肝素更有利于降低患者在院期间再梗和顽固性缺血的发生率。

     2

     ASSENT-3 plus研究

     然而仅仅两年之后,发表于《Circulation》杂志的ASSENT-3 plus研究便给倾心于依诺肝素的人们浇了一盆冷水,其研究结果提示替奈普酶联合依诺肝素会比普通肝素更为显著地增加75岁以上患者颅内出血的发生率。

     3

     ExTRACT-TIMI 25研究

     除此之外的ExTRACT-TIMI 25研究入组了来自48个国家、674个医学中心的20479名STEMI患者,结果显示依诺肝素对于降低30天再梗和死亡风险有着比普通肝素更为突出的作用,但也同样提示这项受益是以出血事件的显著增加作为代价的。

     其实我们还可以找到多项此类研究,其结果大多对于依诺肝素的抗缺血效应给出了支持性结论,遗憾的是对于其它种类低分子肝素用于STEMI患者的对照研究相对有限。

     2012年ESC《ST段抬高型心肌梗死患者管理指南》直接引用了以上三项研究的结果,对依诺肝素和普通肝素给出了相同等级的肯定和推荐。

     把目光转向国内指南,可以发现最新的2016年《瑞替普酶(重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物)用于急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗中国专家共识》对于溶栓患者使用普通肝素、低分子肝素和磺达肝葵钠的具体抗凝方案没有给出明确的优劣观点,认为它们都可以作为一种选择。

     令人略感诧异的是,2016年我国《急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南》中却反复强调了普通肝素在STEMI早期救治中的重要地位,且以非常明确和严厉的措辞提出,不建议以低分子肝素作为普通肝素的代替品用于STEMI行溶栓治疗的患者。

     其理由是IIa因子在STEMI患者的血栓形成中发挥了关键作用,正如文章开头所介绍的,普通肝素对IIa的抑制作用要强于低分子肝素,能够更快速、有效地阻断凝血瀑布级联反应,阻止血栓的进一步发生发展,利于血管再通,缩短总缺血时间。

     3. 总 结

     其实根据笔者所在医学中心的经验来看,依诺肝素用于STEMI行溶栓治疗的患者当中往往也可以得到令人满意的效果和可接受范围内的出血风险,真正称得上严重的出血事件比较罕见。

     以依诺肝素为代表的低分子肝素具有无需监测APTT这一项“碾压式”的优点,早已赢得了多数临床医师的格外青睐,而且普通肝素引起肝素诱导的血小板减少(HIT)的不良反应率也相对更高,种种“硬伤”在一定程度上限制了它的应用。

     因此对于以上临床研究和指南的解读,我们还是应该持辩证态度,对于75岁以下、肾功能正常的患者,依诺肝素未尝不是一个好的选择。

    

    

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