江泽飞：3个病例，看尽中国晚期乳腺癌治疗变迁
2016/10/25 医学界肿瘤频道
目前，乳腺癌的治疗已经进入了全新的个体化治疗时代，不再是同病同治，而是有的放矢。
记者：Joy
审校：江泽飞教授
来源：医学界肿瘤频道
10月22日，在第十一届上海国际乳腺癌论坛的年度回顾中，军事医学科学院附属307医院江泽飞教授为各位同道带来了《改变晚期乳腺癌临床实践的重要研究》的精彩演讲，通过3个精彩病例，回顾了近年来乳腺癌个体化治疗的重要临床研究及结果，并结合精准医疗理念，分享了未来将要开展的研究及可能发生的变化。
江泽飞教授学术报告现场
一、激素受体阳性晚期乳腺癌治疗
近年来，随着乳腺癌内分泌治疗相关的临床研究重大结果相继公布，临床上对于激素受体阳性晚期乳腺癌患者的治疗也做出了相应更新。
病例一：
首先江教授请大家回顾一例乳腺癌患者的诊疗过程图，并思考每一步治疗的证据和原因：
该患者(女，1975年生)于2001年3月行右乳癌根治术，术后病理示：IDC，大小6×3cm， LNM11/15，IHC：ER(-)，PR(++)，HER2(++++)，术后先后进行了辅助化疗、辅助放疗和辅助内分泌治疗。
2002年4月，患者 PET-CT发现肝内孤立病灶后行肝转移病灶切除术，术后病理显示ER(+)， PR(+)， HER2(-)。
该患者接受了戈舍瑞林联合阿那曲唑的一线解救治疗，PFS长达5年。疾病进展后先后接受了依西美坦联合戈舍瑞林，来曲唑联合戈舍瑞林的治疗，TTP时间分别为33个月及14个月。
在3种AI均耐药后，该患者于2013.01起先后接受了氟维司群250mg、氟维司群250mg联合依维莫司、氟维司群500mg的解救治疗，氟维司群获益超过了16个月。
该患者两次病理的差异提示对于某些特定部位的寡病灶，可以考虑切除活检，这样既可以做到明确病理诊断，同时也可以获得足够组织标本指导后续治疗。在整个解救治疗过程中，内分泌治疗获益超过十年，提示激素反应性-内分泌依赖性的概念尤为重要，对于晚期乳腺癌的治疗，分子分型更多是提示患者可以接受何类治疗，而治疗依赖性则更明确的指出了最优选择。
改变激素受体阳性乳腺癌临床实践的研究
--绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗，芳香化酶抑制剂(AI)优于他莫昔芬(TAM)
1971年，有研究最早报道了TAM在绝经后晚期乳腺癌的治疗效果；美国FDA 于1977年批准TAM用于治疗绝经后转移性乳腺癌。20世纪90年代末到本世纪初，多个大型临床研究证实AI优效于TAM，并成为绝经后晚期乳腺癌一线内分泌治疗标准选择，使乳腺癌的内分泌治疗进入了一个新时代。
--AI失败，氟维司群500mg疗效更好
对于AI辅助治疗失败患者的治疗，CONFIRM研究证实氟维司群500mg疗效优于250mg。BOLERO-2试验显示，对于既往非甾体类AI失败的患者，依西美坦联合mTOR抑制剂依维莫司可带来PFS的获益。
AI+的时代已经到来，期待更多临床研究
内分泌治疗是激素依赖性乳腺癌的重要治疗手段，虽然AI已经成为内分泌治疗的主要药物，但也会面临越来越多的临床耐药，我们必须要主动的预测耐药、克服耐药而不是等待、逆转耐药。
--PROOF：戈舍瑞林+氟维司群 vs. 戈舍瑞林+阿那曲唑
研究对象：一线内分泌治疗激素受体阳性的绝经前或围绝经期晚期乳腺癌患者
研究性质：Ⅱ期、随机化、开放、多中心研究、180例
试验分组：戈舍瑞林(3.6mg/M)+氟维司群(500mg/M)
戈舍瑞林(3.6mg/M)+阿那曲唑(1mg/d)
主要疗效指标：PFS
次要疗效指标：ORR(客观缓解率)、OS(总生存期)、CBR(临床获益率)、DoR(缓解持续时间)
--HR+MBC After AI：西达本胺乳腺癌Ⅲ期试验设计
研究对象：绝经后、ER(+)、Her-2(-)、内分泌治疗后进展、总治疗方案≤4个、解救化疗方案≤1个
研究性质：20个中心、随机、双盲、安慰剂对照、328例
试验分组：西达本胺(每周2次，30mg/次)+依西美坦(每天口服25mg)
安慰剂(每周2次，6片/次)+依西美坦(每天口服25mg)
主要疗效指标：PFS
次要疗效指标：OS、DOR、ORR、CBR
下一步研究将进一步改变临床实践
二、HER-2阳性晚期乳腺癌治疗
曲妥珠单抗的问世及拉帕替尼、帕妥珠单抗、T-DM1的开发和应用，极大地丰富了乳腺癌治疗药物的选择：
(HER2 MBC 一线治疗方案)
(抗HER-2靶向药物联合化疗一线解救的获益时间比较)
病例二：
患者(1971年生)，2004年11月行右乳癌改良根治术，病理示：IDC ，大小6×4cm LNM14/14，IHC：ER(+)，PR(+)，HER2(+++)。术后接受了紫杉类及曲妥珠单抗的多种辅助治疗。
2007.08发现胸壁转移后，接受了NH的一线解救治疗，疗效评价PR。2008.7患者胸壁复发，改为二线LX的解救治疗，评效CR，TTP长达4年时间。之后该患者先后接受了GH、XH、NL、T-DM1等持续的靶向治疗，均达到了临床获益。
该患者五线靶向治疗均带来获益，提示我们对于HER2阳性乳腺癌患者，针对HER2靶点持续抑制非常重要，但我国目前靶向治疗药物应用情况仍与发达国家存在差距，这也激励我们展开更多的新药研发，比如正在进行吡咯替尼III期临床试验，将为HER2阳性乳腺癌患者曲妥珠单抗耐药后提供一个新的选项。
HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识
--蒽环类化疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌，曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西紫杉醇，可以作为首选的一线方案。
--紫杉醇治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌，曲妥珠单抗可以联合长春瑞滨、卡培他滨等。
长春瑞滨 vs. 卡培他滨
研究结果：
--曲妥珠单抗治疗进展后，换拉帕替尼联合卡培他滨
对曲妥珠单抗耐药，且曾经使用过蒽环类和紫杉醇类药物的HER-2阳性局部晚期或MBC患者，比较卡培他滨联合拉帕替尼与卡培他滨单药的疗效和安全性发现，拉帕替尼联合卡培他滨组较卡培他滨组显著改善了患者的疾病进展时间。
研究结果：
理想与现实，到底有多远？
--Her-2 + MBC After H 吡咯替尼乳腺癌Ⅲ期试验设计
研究对象：HER2表达阳性晚期乳腺癌患者(既往使用过曲妥珠单抗、紫杉类、蒽环类药物治疗)
试验设计：随机、双盲、多中心、平行对照的Ⅲ期试验、350例
试验分组：吡咯替尼(400mg qd)+卡培他滨(1000mg/㎡ bid)
安慰剂(400mg qd)+卡培他滨(1000mg/㎡ bid)
主要终点： PFS
三、三阴性乳腺癌治疗
三阴性乳腺癌(TNBC)发展快、预后差、化疗效果欠佳、没有内分泌治疗机会，是最具侵犯性的乳腺癌，也是目前唯一一种没有被批准的靶向治疗药物的乳腺癌类型。
病例三：
患者(1983年生)，2015年9月行右乳及右腋窝淋巴结肿物穿刺术，病理示：IDC，Ⅱ级，右腋窝见转移性癌组织，IHC：ER(-)，PR(-)，HER2(-)，Ki-67 80%。
2015.10起接受了TP方案的新辅助化疗，手术病理提示pCR。但在该患者后续卡培他滨的辅助治疗1个月后就发现了脑膜转移，行全脑放疗后，给予阿帕替尼治疗，最终因副反应停药。
该患者术前治疗的成功，进一步证明了铂类药物在TNBC中的有效性。数据支持铂类在MBC的价值，尤其是BRCA携带者，虽然辅助治疗中的铂类的作用尚不明确，但术前新辅助治疗可以考虑加入铂类。但同时我们也看到TNBC恶性程度较高，进展较为迅速，目前的治疗仍然不够，提示我们去探索更多的靶向及免疫治疗。
改变三阴性乳腺癌临床实践的研究
--CBCSG 006，顺铂+吉西他滨优于紫杉醇+吉西他滨
GP vs GT 一线治疗236例mTNBC
--含铂方案治疗HER2阴性蒽环和紫衫类治疗失败的晚期乳腺癌
1. 在乳腺癌分类治疗中，对于HER2阴性蒽环、紫衫治疗失败的MBC患者含铂方案疗效确切。
2. GP或NP方案疗效相当，不良反应均可耐受，可根据患者的既往治疗及实际情况选择用药。
3. 蒽环、紫衫治疗失败的三阴性MBC患者，含铂联合方案是重要临床选择。
--TNT：BRCA1/2突变者卡铂疗效更好
这项随机、III期、头对头研究共入组376例局部晚期或转移性TNBC患者，随机分为卡铂组和多西他赛组。卡铂组和多西他赛组患者的ORR、中位PFS以及中位OS均无显著差异。但是携带BRCA1/2胚系突变的患者中，卡铂组的ORR和中位PFS期显著优于多西他赛组，而且卡铂治疗毒性较小。
TNBC需要寻找更多治疗靶点
TNBC的基因表达层面是一组异质性高的混合型乳腺癌，按照其表达谱差异可以分为6个亚型：基底细胞样1&2(BL1 and BL2)、免疫调节型(IM)、间质型(M)、间质干细胞型(MSL)、雄激素依赖型(LAR)，各亚型具有不同治疗敏感性及预后。
现在对于乳腺癌的治疗都追求“精准指导，全程管理”，这需要更好的预测疾病复发风险，找到和控制驱动基因，动态监测患者疗效和进行系统的全程管理。
“希望我们能够一路同行，走向精准!”江泽飞教授最后总结。
(本文为“医学界肿瘤频道”原创文章，转载需授权并注明作者和来源。)
投稿请发邮件至 yangxinyuan@yxj.org.cn
投稿类型：肿瘤科临床经验，知识总结，医学科普，行医感悟等。
编辑微信：y646887231
http://weixin.100md.com
返回 医学界肿瘤频道 返回首页 返回百拇医药