为什么说，免疫治疗更适合老年人？
2016/11/21 医学界肿瘤频道
机体罹患肿瘤与免疫系统密切相关，随着年龄增长、免疫反应的减弱，即免疫衰老导致了老年人癌症发病率增加。相较于手术、放疗、化疗，免疫治疗是否更适合老年人呢？
记者：李光亚
来源：医学界肿瘤频道
美国的调查显示，肿瘤是60~79岁人群的主要死因，超过50%的肿瘤患者年龄>65岁，70%以上的肿瘤相关死亡发生在65岁以上患者。
为什么说老年患者易患肿瘤？
机体罹患肿瘤与免疫系统密切相关，随着年龄增长、免疫反应的减弱，细胞和体液免疫都会降低，即免疫衰老导致了老年人癌症发病率增加。这同老年人易发生感染同理，老年人感染发病率增高及其严重程度、对接种疫苗的效果差等都与免疫衰老有一定关系。
对高龄的肿瘤患者，要考虑的问题会不一样。因为他的并发症多，器官功能减退或代偿不完全，所以对老龄人选择治疗方式时要慎重。选择手术，要考虑老年人机体状体是否能承受；选择放化疗，因为它的毒副作用，老年人对它的顺应性变差；所以对老年人，我们可能要考虑免疫治疗，因为随着年龄增加他的免疫系统是衰退的，通过改善、增强免疫系统可能对他们有更好的效果。
目前免疫治疗的“靶子”无外乎下面几个：CD4T细胞、CD8T细胞；树突状细胞(DC)；共信号分子；Toll样受体；免疫抑制性细胞。
针对T细胞衰老的治疗变化
提到细胞免疫的衰老过程，首先要了解T淋巴细胞的衰老变化。
T细胞在胸腺成熟，免疫衰老最重要的改变之一就是胸腺萎缩，表现为胸腺体积变小和脂肪化，其次是人胸腺内血管周隙随年龄增加，而胸腺生成素却减少。
胸腺随年龄萎缩，但还是能提供一定量T细胞，不过老年人的初始T细胞有很多功能缺陷，包括端粒明显缩短、有限的T细胞受体谱、白介素-2产量减少、扩增和分化至效应细胞的能力下降，结果介导针对新抗原的有效免疫反应的能力降低。
还有重要一点，老年人反复暴露于抗原会直接使T细胞池变异，并且病原体可以直接导致免疫衰老。而且很多病毒侵袭人体，最终是与宿主共存持续感染，例如巨细胞病毒感染，有60%~100%的人群在感染后会终身持续。在免疫功能正常的宿主，初始感染及其潜伏期常无症状。尽管在老年人中常有潜伏病毒的激活，通过anti-CMV抗体增加和尿中病毒脱落可以提示，即使年龄非常大的老人仍会保持一种有效的CMV免疫监视能力，因此不表现出临床症状。
T细胞(CD4T细胞、CD8T细胞)是发挥抗肿瘤免疫的重要组成成分，随着年龄老化，T细胞活性，即T细胞受到TCR刺激激活后增殖、存活力下降，且从活化诱导的细胞死亡的恢复能力下降。
记忆性CD8T细胞在老年人是增多的，虽然CD8T细胞仍有效能，可以分化为细胞毒T细胞，但杀伤能力减弱了。
所以临床也发现，对老年人进行免疫治疗时，异体细胞的疗效是优于自体细胞的。
CD4T功能变化在老年人很明显，最显著的是抑制性受体PD-1表达是上升的，可以考虑给老年患者用PD-1抗体治疗，尤其肝癌患者(国内未上市，有患者从香港或国外获取)。
DC为基础的免疫治疗尤适合老年人
树突状细胞(DC)在连接先天和获得性免疫系统中发挥重要作用。作为专职的抗原呈递细胞，它们能够捕捉和处理抗原，并分泌多种细胞因子，在启动免疫反应中发挥关键作用。
老年人的DC细胞也有很大改变，一是数量减少，还有是细胞上很多信息因子减少，接受刺激激活的能力下降。可以说对老年肿瘤患者，特别适合用以DC为基础的抗肿瘤免疫治疗。
NK细胞免疫治疗前景为何不可限量？
NK细胞是细胞毒细胞，主要在感染病毒细胞的MHC非限制性识别和抗肿瘤中发挥作用，NK细胞能通过释放穿孔素和颗粒酶直接杀死细胞。
不同于T细胞和B细胞，在老年人，NK细胞的绝对数量是增加的，然而NK细胞的细胞毒作用和IFNγ产物，如果以“每个细胞”来计算，在老年人是降低的。如此一来，NK细胞治疗也非常适用于老年肿瘤患者，而且一定是异体优于自体NK细胞，关键一点是未来可能以产品形式供应(就像我们注射的疫苗或各种针剂)。
共刺激分子信号可补救老年人肿瘤免疫
共刺激信号对扩大APC介导的T细胞抗肿瘤免疫反应至关重要，由CD80和CD86启动T细胞抗肿瘤免疫反应。那么共刺激信号在老年患者有何变化？
CD80在DC细胞表达下降，影响DC对T细胞的刺激活化；当共刺激分子减少时，OX40、4-1BB、CD27等作为次级共刺激分子用于激活T细胞。
看的出来，充分表达共刺激分子信号可以补救老龄化抗肿瘤免疫功能，例如现有的CTLA-4治疗。
剔除免疫抑制性细胞或对老年患者有效
免疫抑制性细胞如调节性T细胞(Tregs)、骨髓来源抑制性细胞(MDSCs)在肿瘤、炎症及感染部位聚集，来抑制免疫反应。随着年龄增长，Tregs数量增加(功能变化还未确定)；MDSCs数量增多，分化所需的TNF-α、IL-6、IL-1β升高，即老龄化相关的炎性环境利于MDSCs增殖和活化，增加患癌风险。
现在一致认为，联合剔除MDSCs和Tregs可以有效恢复老年抗肿瘤免疫反应。
或许在未来，对老年肿瘤患者，免疫治疗真会作为很重要的一种方法多维化用于癌症治疗。
(本文报道自“2016朝阳国际医学大会”，来自中国医学科学院肿瘤医院马洁教授的演讲。)
注：2016年11月18-19日“2016朝阳国际医学大会”在京隆重召开，大会由首都医科大学附属北京朝阳医院与北京医学会北京分会主办；首都医科大学、北京大学医学部、北京市职业病诊断质量控制和改进中心联合主办。朝阳国际医学大会已成功举办两届，此次会议主题为“精准医学与大数据的时代”，共设有10个专题论坛，国际四十余位在呼吸、心血管、神经、麻醉、病理、疝外科、急危重症、血液、消化、职业病与中毒及转化医学、放射、泌尿系统疾病等领域的顶级专家以及国内数位颇具影响力的工程院院士亲临论坛，为全体与会者做了精彩纷呈的报告和演讲。作为高端精品医学交流平台，会议设置既有院士论坛，也有各临床医学专题论坛；既有着眼全局、高屋建瓴式的对医学发展的战略思考，也有注重临床、实操性很强的诊疗规范、手术演示。
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