胆管细胞癌在美国怎么治？
2017/11/24 医学界肿瘤频道
听哈佛医学院教授怎么说!
来源丨医学界肿瘤频道
11月17日，美国麻省总医院癌症中心肝癌研究主任、哈佛大学医学院内科教授Andrew Xiuxuan Zhu(以下简称Zhu教授)受新里程美家国际医疗(下称“新里程美家”)邀请，与来自北京、洛阳、上海等地医院的肿瘤科医生连线，就《胆管细胞癌的海外治疗进展》为主题，进行深度交流。
以下为Zhu教授的发言节选：
从流行病学角度来看，胆管癌分为肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌，其分型、治病因素和治疗都不尽相同。大部分胆管癌的治病因素尚不明了，一般因素包括年龄>65岁、肥胖、糖尿病，局部炎症、先天遗传因素也可能是治病原因，此外，一些传染性疾病(如泰国肝吸虫、华支睾吸虫、丙型肝炎等) 和药物、毒素或化学物质也可导致该疾病发生。
在美国，肝内胆管癌 (ICC)发病率呈逐年上升趋势；英国和日本的流行病学调查也显示同样结果，相反，肝外胆管癌发病率较为平稳，导致这一现象的原因尚不明了。
病理结果是胆管癌诊断的金标准，免疫组化多表现为CK7, CK19, CA19-9 阳性，CEA 胞浆阳性，CK20、CDX2 阴性 ，但免疫组化仅能起到支持诊断的作用。肝内胆管癌是最常见的“原发灶不明癌”，随着诊断技术的改进，约有高达20%的既往不明来源肿瘤可被重新划分为胆管系统肿瘤。
近年来，由分支DNA增强的白蛋白RNA原位杂交技术对胆管癌的诊断起到了巨大推动作用。绝大多数肝内胆管癌 (82/83, 99%)表达白蛋白为阳性 ，肝门附近胆管癌几乎不表达白蛋白(0/24)，中远端胆管癌也几乎不表达白蛋白(0/22)；肝细胞癌 (42/42，100%) 全部表达白蛋白 ，而非肝胆系统癌(0/332)完全不表达白蛋白。同时，该技术也可用于与其它转移性腺癌的鉴别诊断。
从治疗方面来看，手术切除是唯一可能的治愈方案，辅助化疗、放疗也同样重要，对于不能切除肿瘤的患者，可给予阻塞性胆管减压术、局部治疗等措施。
胆管癌患者的治疗效果与诊断时间密切相关，诊断越早则其治疗效果越佳，临床早期诊断尤为重要。
近年来关于辅助治疗方案的探索也在不断进展，其中不乏重要的临床试验，比如PRODIGE12 | France[NCT01313377]、BilCap | UK[NCT00363584]和ACTICCA-1 | Germany[NCT02170090]。
PRODIGE12 试验对比观察了GEMOX的辅助化疗效果，入组患者包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌，所有患者都有较好的肝脏功能。研究结果为阴性，即GEMOX并未能改善患者生存情况，但亚组分析提示淋巴结阳性患者可能有所获益，这一阴性结果可能与入组患者样本情况相关。
BILCAP 是一项关于胆管癌辅助治疗的三期试验 ，入组患者为完全切除的胆管癌或胆囊癌，共计447名，被随机分为希罗达组(罗达1250 mg/m2 d1-14/21 / 21天周期，一共8个周期)和对照组。
根据ITT分析(n = 447)，希罗达的中位生存期为51个月(95%CI 35,59)，观察组为36个月(95%CI 30,45)，风险比HR为0.80(95%CI为0.63,1.04，P = 0.097)。 在整合了淋巴结转移情况，病理分级和性别后，敏感性分析得出风险比 HR 0.71(95%CI 0.55,0.92 p <0.01)。
根据原始方案分析(希罗达 n = 210，观察 n = 220)，希罗达组的中位生存期为53个月(95%CI 40，NR)而观察组为36个月(95%CI 30,44)，风险比HR为0.75(95%CI 0.58，0.97; p = 0.028)。 希罗达组的中位无复发生存期(ITT)为25个月(95%CI 19,37)，观察组为18m(95%CI 13,28)。
ABC-0和BT-22均证实了顺铂+吉西他滨的方案对此类患者有显著获益，接受顺铂+吉西他滨治疗的患者PFS及OS均有明显改善。
当然，ABC-2 研究未能解答的问题也值得我们思考。吉西他滨和顺铂的组合(Gem/Cis)是唯一可接受的组合吗？吉西他滨和奥沙利铂(GEMOX) 或者吉西他滨和卡培他滨的组合呢？是否所有胆管癌亚型都可能获益？如何预测肿瘤对于该化疗方案的反应？如何能够在此基础上进一步延长生存期？ 目前全球正在进行的主要临床研究也值得关注。
晚期胆管癌的二线治疗尚无标准方案。一项Princess Margaret Hospital完成的大规模回顾性研究中378 位患者接受了一线化疗，96位(25%)接受了二线化疗，二线化疗的应答率和疾病稳定率分别为9% 和34%，二线化疗的无进展生存期和总生存期分别为 2.8 个月和7.5个月。
值得我们关注的是ABC-06研究，该研究目前入组已基本完成，研究结果预期于2018年公布，这一研究将对晚期胆管癌的二线治疗起到巨大推动作用。
针对癌症主要特点的治疗靶点也是研究的重点。一项二期临床试验观察了GEMOX-Bevacizumab(贝伐单抗)在治疗晚期胆管癌的效果，35位患者接受了治疗，应答率为40%，疾病无进展率为 29%，无进展生存期为7.0 个月(95% CI, 5.3-10.3 个月)，中位生存期为 12.7 个月(95% CI, 7.3-18.1 个月) 。
另一项二期临床试验ABC-03观察了联合顺铂/吉西他滨(CisGem)方案对比安慰剂治疗晚期胆管癌的效果，结果发现对于无进展生存期和总生存期并无改善，治疗组客观应答率较高。
关于EGFR抑制剂的临床试验有3项，但都得到了阴性结果。
基因测序对肿瘤的诊断和治疗具有巨大的推动作用，找到有意义的靶点对治疗有积极意义。肝内胆管癌出现可靶向治疗突变的几率最高的是IDH1(18%)，其次为FGFR2(15%)，IDH2(5%)，其他位点包括BRAF、HER2、PIK3CA等。目前正在进行针对胆管癌靶向治疗的临床试验如下：
AG120 三期胆管癌临床试验是一项全球、随机、多中心、双盲安慰剂控制的临床试验，患者群体为之前最多接受过两线治疗的胆管癌患者，必须曾接受过包括吉西他滨或5FU的化疗方案。目前这项试验正在进行中，也欢迎患者的参与。
在肝内胆管癌中的FGFR2 基因异位 (融合) 也非常值得关注，目前大批的FGFR 抑制剂正在临床开发，这些药物并不局限于胆管癌的治疗，对于肺癌、乳腺癌也有重要意义。
目前一项二期临床试验是关于BGJ-398 用于有FGFR基因变异的难治性胆管癌，入组患者61例，有效应答率为14.8% (18.8% 对于只有FGFR2 融合突变)，疾病空置率为 75.4% (83.3%对于只有FGFR2 融合突变)，中位无进展生存期为5.8 个月 。
一项关于PD-1抑制剂的研究显示，37/89 (42%) 的患者PD-L1阳性，24 位患者接受了治疗，客观应答率和疾病无进展均为17%，PD-1抑制剂的临床作用值得探索。
总之，临床中应加强对于胆管癌的认识，了解风险因素，可以促进提早诊断。应鼓励多学科团队来为病人提供最好的治疗。GemCis(吉西他滨/顺铂)是目前标准的系统治疗方案，同时需要开发更有效的全身治疗(包括晚期和辅助治疗)方案。应及时并理性的应用基因组和分子分型技术。
肿瘤的遗传异质性和新确定的目标例如(IDH，FGFR)为肝内胆管癌的药物开发提供了机会。未来可通过合作进行创新和高效的临床试验，可以产生改变临床实践的针对胆管癌新的治疗方案。
简介
■ 新里程美家
新里程美家是新里程医院集团的国际医疗平台，为罹患重大疾病和疑难杂症的患者，提供国际会诊(为患者提供第二诊疗意见)和出国看病等跨境解决方案。同时，新里程医院集团在北京、河南、山东等地的多家医院可以支持新里程美家将国外专家为患者提供的治疗方案在国内医院落地。
这是新里程美家今年主办的第六期国际医学沙龙，新里程美家在前五期沙龙中，分别请来美国麻省总医院、波士顿儿童医院、丹娜法伯癌症研究所、德国埃森质子中心等全球顶级专家为新里程医院集团旗下医院和国内其他医院的医护人员，讲述肺癌(上期链接：复杂乳腺癌在美国怎么治？)、结直肠癌、儿童脑肿瘤等病种的海外最新治疗方式的进展。
■ 专家简介
Andrew Xiuxuan Zhu
麻省总医院(MGH) 肿瘤内科，主任
丹娜法伯癌症研究所
哈佛大学医学院，内科教授
35年临床经验
主治擅长：胃肠道恶性肿瘤的新型治疗的发展，尤其是肝细胞性肝癌和胆管肿瘤。
工作履历：DF/HCC胃肠道恶性肿瘤项目成员、DF/HCC发展治疗项目成员、纪念斯隆凯特琳癌症中心血液学/肿瘤学专科医生、耶鲁大学纽黑文医院内科住院医生、明尼苏达大学内科实习医生。
医学背景：医学博士，北京医科大学(1982)；哲学博士，哥伦比亚大学。
荣誉&奖项：美国最富同情心医生认可(2014)、 美国最受病人欢迎医生奖(2010-2011)。
委员会认证：美国内科医师委员会内科执照认证、美国内科医师委员会医学肿瘤学执照认证。
专业会员：国际肝癌学会(ILCA)创始委员会、美国临床肿瘤学会(ASCO)、美国癌症研究协会(AACR)。
(本文为医学界肿瘤频道原创文章，转载需经授权并标明作者和来源。)
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