肝癌基础知识培训及围术期、转化治疗再回顾
2022/7/11 18:00:00 消化界
肝细胞癌的分期
肝癌的分期对于肿瘤的预后评价、治疗方案选择至关重要，肝癌的分期方法很多，但与其他肿瘤不同，肝癌很少使用TNM分期(tumor node metastasis classification)，更多使用巴塞罗那肝癌分期(BCLC，Barcelona Clinic Liver Cancer )和中国肝癌临床分期(CNLC，China liver cancer staging)。
备注：JSH分期：日本肝病学会分期；
APASL分期：亚太肝脏研究协会分期
BCLC临床分期系统由Llovet在1999年提出，后经美国研究协会在2005年进行修改，而近年又进行了更新。在更新版的BCLC分期中，根据肿瘤负荷、肝功能和身体状况进行分期，主要评判参考的指标包括：AFP、ALBI(白蛋白?胆红素)分级、Child Pugh 分级、MELD(终末期肝病模型)评分。
CNLC的分期主要是根据肝脏肿瘤的数目、大小、血管侵犯、肝外转移、Child-Pugh分级以及体力状况(PS)评分6个因素，综合判定肿瘤分期。
在讲解具体的分期之前，有必要对Child-Pugh分级以及体力状况(PS)评分进行明确。
ECOG PS评分标准
美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)制定了一个较简化的活动状态(performance status，PS)评分表。将患者的活动状态分为0~5共6级。
在肿瘤治疗前，ECOG评分是很重要的。因为有很多患者一经发现就是中晚期，对于这类患者来说，如果身体体质虚弱，就不能采取各种创伤性疗法，例如手术或者放化疗，都是有风险的。
肝功能Child-Pugh分级
Child-Pugh分级标准是一种临床上常用的用以对肝硬化患者的肝脏储备功能进行量化评估的分级标准，该标准最早由Child于1964年提出，后经改良，目前临床上将患者5个指标(包括肝性脑病、腹水、血清胆红素、血清白蛋白浓度及凝血酶原时间)的不同状态分为三个层次，分别记以1分，2分和3分，并将5个指标计分进行相加，总和最低分为5分，最高分为15分，从而根据该总和的多少将肝脏储备功能分为A、B、C三级，预示着三种不同严重程度的肝脏损害(分数越高，肝脏储备功能越差)。
A级：5-6分 手术危险度小，预后最好，1~2年存活率100%~85%；
B级：7-9分 手术危险度中等，1~2年存活率80%~60%；
C级：≥10分 手术危险度较大，预后最差，1~2年存活率45%~35%。
2022年的BCLC分期和治疗策略
2022 NCCN V1 肝胆管癌指南中对于BCLC分期有具体的划分描述。
0期(极早期)：单个病灶≤2 cm，肝功能保留，PS 0
A期(早期)：单个病灶>2 cm或≤3个病灶，每个≤3cm，肝功能保留，PS 0
B期(中期)：多发性病灶，肝功能保留，PS 0
C期(晚期)：门脉侵入和/或肝外扩散，肝功能保留，PS 1-2
D期(终末期)：任何肿瘤负担，终末期肝功能，PS 3-4
2022年，在更新版的BCLC分期中，根据肿瘤负荷、肝功能和身体状况，主要评判参考的指标包括：AFP、ALBI(白蛋白?胆红素)分级、Child Pugh 分级、MELD(终末期肝病模型)评分。
2022年的BCLC分期和治疗策略
肝癌的五期分期(极早期，早期，中期，进展期和终末期)没有变化,最大的变化在于BCLC B期病人治疗方案的推荐上。更新前，BCLC B期推荐方案仅为TACE治疗，也是饱受争议的一点。2022版指南将B期细化为三个亚组。
B1，边界清楚的肝细胞癌患者，考虑肝移植；
B2，无法进行肝移植患者若其门静脉血流良好、肿瘤界限清晰、选择性进入肿瘤供血动脉有可行性，对这部分患者建议进行TACE；
B3，弥漫、浸润性、肝脏广泛受累肝癌患者，施行TACE不能获益，应该要考虑系统治疗。
中国肝癌临床分期更新与治疗策略
《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》也有一定程度的更新。增加了采用“推荐分级的评估、制定和评价(grade of recommendations assessment，development，and evaluation，GRADE) ”系统，GRADE系统包括两部分：第一部分为证据评价，分为高、中、低和极低4个水平；第二部分为推荐意见分级，其结合了美国临床肿瘤学会指南的分级方案，分为强、中等和弱推荐3个等级。GRADE分级是目前使用最广泛的证据评价和推荐意见分级系统。
《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》
肝癌的手术切除，在CNLC分期治疗中占据很重要的地位。近年来，肝胆外科在肝癌治疗中的影响也逐步显现，有必要对肝脏的外科手术切除的基本概念进行整理，也是我设计试验方案时的知识盲区。
肝脏分段是肝切除术的重要依据
肝脏的分段也是基于肝内血管和胆管的分支进行划分的，最常用的分段方式是Couinaud(奎诺)分段法。它以肝裂和门静脉在肝内的解剖分布为基础，将肝脏分为8段，每段有相对独立的动、静脉系统，每个区段可单独切除而不影响其他区域的功能。按肝段切除肿瘤的患者，术后复发率比不按肝段切除的患者更低。
前视角后视角
不同CNLC分期肝癌患者的首选方案
CNLC Ⅰa 期、Ⅰb 期、Ⅱa 期：肝脏储备功能良好，是手术切除的首选适应证。
CNLC Ⅱb 期：对于CNLC Ⅱb 期肝癌患者，在多数情况下手术切除疗效并不优于经动脉化疗栓塞治疗( TACE)等非手术治疗。
但如果肿瘤局限在同一肝段或同侧半肝者，或可同时行术中射频消融处理切除范围外的病灶，即使肿瘤数目>3 个，手术切除有可能获得比其他治疗方式更好的疗效。
CNLC Ⅲa 期：如有以下情况也可考虑手术切除：(1)合并门静脉主干或分支癌栓者，若肿瘤局限于半肝范围，门静脉分支癌栓(程氏分型Ⅰ或Ⅱ型)为手术适应证，可考虑手术切除肿瘤并经门静脉取栓，术后再实施TACE、门静脉化疗或其他系统治疗；门静脉主干癌栓(Ⅲ 型)者手术切除有争议，其手术疗效可能与TACE 或体外放射治疗相当，因此，门静脉主干癌栓(Ⅲ 型)不是手术切除的绝对适应证 。随机对照研究显示，对于可切除的有门静脉癌栓( PVTT)的患者，术前接受三维适形放疗，可改善术后生存 。(2)合并胆管癌栓且伴有梗阻性黄疸，肝内病灶亦可切除者。(3)伴有肝门部淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后体外放射治疗。(4)周围脏器受侵犯，可一并切除者。
能够手术的肝癌患者占比必然是少数的，《“健康中国2030”规划纲要》要求：癌症总体5年生存率提高15% 的目标。最快速提升肝癌患者5年生存率的方式，即尽可能将不可手术患者转变为可手术患者，也是目前肝癌领域的热点话题。
肝癌转化路线图
转化路线图
在《肝癌转化治疗中国专家共识(2021 版)》、《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》，也提出了潜在可切除肝癌的转化治疗。外科学不可切除的CNLC Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期和外科学可切除的CNLC Ⅱb和Ⅲa期肝癌是潜在可切除肝癌，对于这类肝癌，指南建议行转化治疗。
首先看下分期比较早，CNLC Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期，技术不可切的患者，主要是由于剩余肝脏体积不足。
针对余肝体积不足的转化治疗
对于FLR(剩余肝脏体积，future liver remnant，FLR)不足的肝癌病人，建议在合适人群采用ALPPS和门静脉栓塞术，以增加FLR；
联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(ALPPS)，适合于预期剩余肝脏体积占标准肝脏体积小于30% ～40%的患者。
ALPPS 通常可在 1～2 周左右诱导高达 47%～192%的剩余肝脏增生率，远高于门静脉栓塞术。因两期手术间隔短，故能最大程度减少肿瘤进展风险，肿瘤切除率达95%～100%。采用增加 FLR策略治疗的病人，应严格限制于以下病人：年龄<65岁，肝功能正常(Child-Pugh A级，ICG-R15<10%)，FLR不足(正常肝脏者，FLR/SLV<30%；伴有慢性肝病和肝损伤者，FLR/SLV <40%)，一般状态良好，手术耐受力良好，无严重肝硬化，无严重脂肪肝，无严重门静脉高压症。二期术前终末期肝病模型评分>10 分者建议推迟第二步手术。
下面对我比较关心的一些转化治疗的共识进行整理：
肝癌转化切除的疗效与肿瘤组织中残留的存活肿瘤细胞数量相关。因此，转化切除的重要条件是获得肿瘤缓解，或者至少保持病灶稳定一段时间(3～4个月)。mRECIST 标准评价肿瘤缓解可能与病理学改变更为相关。采用影像学检测方法预测肿瘤的病理学缓解程度是需进一步研究的课题。
手术安全性是转化切除前需评估的重要内容。这些评估不仅需要评估一般肝切除手术必备的安全性检查项目，还需要重点评估前期转化治疗对肝脏造成的潜在影响。手术前，小分子靶向药物(仑伐替尼、阿帕替尼、索拉非尼等)应停药1～2周以上，PD-1抑制剂应停药2～4 周以上，贝伐珠单克隆抗体应停药>6 周；如果行TACE或放疗，手术需在末次治疗4周后进行。
肝癌转化成功行R0切除后，应根据病人的体力状况、不良反应及治疗耐受情况，酌情选择原方案或原方案中的部分药物辅助治疗>6个月。连续两次影像学检查无肿瘤复发转移，肿瘤标记物保持正常持续3个月可考虑停药。
未能成功转化病人的后续治疗，需要兼顾基础肝病、前期治疗方式、肿瘤进展特征和病人意愿等因素综合考量，根据疾病进展的方式，选择二线治疗策略或系统联合局部治疗策略。
更多的患者，目前还是受累于肿瘤的转移，而无缘转化治疗及手术切除。最后，就肝癌的转移途径进行梳理。
肝癌的浸润和转移
肝内转移：肝癌最早在肝内转移，很容易侵犯门静脉及分支并形成瘤栓，脱落后在肝内引起多发性转移灶。如门静脉干支有瘤栓阻塞，可引起或加重原有门静脉高压。
血行转移：以肺转移率最高，因肝静脉中瘤栓延至下腔静脉，经右心达肺动脉，在肺内形成转移灶。血行转移尚可引起胸、肾上腺、肾及骨等部位的转移。
淋巴转移：局部转移至肝门淋巴结最为常见，也可转移致胰、脾、主动脉旁及锁骨上淋巴结。
种植转移：少见，偶可种植在腹膜、横膈、胸腔等处。引起血性腹水、胸水。女性可在卵巢形成较大的癌块。
主要资料取材于《肝癌肝切除围手术期管理中国专家共识(2021 年版)》、《基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识(2021 版)》、《肝癌转化治疗中国专家共识(2021 版)》、《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》及其他参考文献。
来源：北北1 Biotech前瞻
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