2022ESMO胃肠肿瘤大会精彩内容盘点！
2022/7/21 18:00:00 消化界
本文授权转载自微信公众号【找药神器】
2022ESMO胃肠肿瘤大会于2022年6月29日至7月2日在西班牙巴塞罗那顺利举行，作为全球消化道肿瘤少有的盛会，此次大会公布了近期全球胃肠肿瘤方面的最新进展，有新药首曝，更有多项经典研究的更新结果汇报，也有大型的国际荟萃分析。
小编整理口头汇报中重要的研究，与读者共飨。
食管癌
1. RATIONAL-306研究拔头筹：替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期食管鳞癌OS获益显著!
Rational-306研究是一项全球多中心III期、安慰剂对照、双盲研究，旨在评估国产PD1单抗替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗不可切除的局部晚期复发或转移性食管鳞癌患者的临床疗效，主要终点是总生存期OS。
此次ESMO GI大会公布了该研究结果，数据显示，帕雷利珠单抗联合化疗中位OS为17.2月，显著优于单纯化疗组的10.6个月，HR=0.66，下调了34%的死亡风险，P<0.0001，具有明确统计学差异。
这一数据与国内食管癌一线目前获批的卡瑞利珠单抗的数据(OS 15.3：12月，HR=0.70)相当甚至更优。同时与国际上O药和K药的一线化免数据更优(O药：OS 13.2：10.7，HR=0.74；K药：OS 12.4：9.8，HR=0.73)，成就食管癌一线化免联合的最佳OS。OS获益趋势无论在PDL1高低表达水平中均可见，在PDL1表达≥10%的患者人群中，两组的OS分别为16.6：10.0，HR=0.62；在 在PDL1表达<10%的患者人群中，两组的OS分别为16.7：10.4，HR=0.62。
在次要终点PFS、ORR和DOR上均有获益，两组中位PFS 分别为7.3月 vs 5.6月，HR 0.62 p<0.0001。两组ORR分别是63.5% vs 42.4%，OR 2.38 ，p<0.0001。中位疗效持续时间(DoR)分别是7.1月vs 5.7月。疗效优势之外，两组安全性相近≥3级TRAE发生率66.7% vs 64.5%。
基于该数据结果，替雷利珠正在国内、FDA和EMA进行食管癌一线适应症的上市申请。有望以强有力的数据冲刺全球食管癌一线治疗地位。
2. Checkmate648研究延展分析：O药+化疗和O+Y双免对比单纯化疗一线治疗食管鳞癌，PFS2亦可获益!
2021年，Checkmate648研究通过ASCO正式公布了化免联合或双免相比化疗在晚期初治食管鳞癌特别是PDL1≥1%的ESCC患者的优效性。此次ESMO GI大会进一步分析了PFS2(从随机到研究进展后换用其他系统治疗再耐药的时间)。
结果显示，化免组：双免组相比单纯化疗组，PFS2仍有获益，HR分别为0.64、0.74。ORR分别为47%：28%：27%。化免组：双免组具有更长的疗效持续时间，DOR≥12%的比率分别为39%、48%及23%。进一步支持了化免方案和双免方案在晚期食管鳞癌的支持方案。
肝癌
1. 喜马拉雅研究：T+D双免方案在肝癌研究的亚组探索
年初，以CTLA4单抗Tremelimumab+PDL1单抗度伐利尤单抗为组合的双免联合治疗，对比索拉菲尼在晚期肝癌一线治疗获得了阳性结果(OS分别为16.4个月：13.8个月，HR=0.78，降低了22%的死亡风险，P=0.0035)。FDA已授予优先审评资格。
此次ESMO GI大会继续公布了该研究的两个亚组分析结果：
1)双免方案在不同ALBI水平
人群中均展现出获益能力
肝功能对于肝癌患者的生存预后和治疗方案选择有着重要的影响，基于基线白蛋白-胆红素制定的ALBI评分系统对HIMALAYA研究进行分组。
结果显示，无论在ALBI评分1级的人群(OS分别为23.43：19.02，HR=0.79)，还是在ALBI评分2/3级的人群(OS分别为11.30：9.72，HR=0.83)，双免方案相比索拉菲尼均有获益。再次显示了D+T双免方案在晚期肝癌的普适性。
2)度伐利尤单抗单药在不同ALBI水平人群中
展现出获益趋势
除了双免，喜马拉雅研究中另外两组单药组，度伐利尤单抗对比索拉菲尼，整体OS达到非劣效((16.6月：13.8月，HR=0.86)。此次按照ALBI分级评估显示，度伐利尤单抗单药相比索拉菲尼均显示出获益趋势，ALBI 1级(两组中位OS分别是21.16月：19.02月，HR=0.91)；ALBI 2/3级(两组中位OS分别是12.29月：9.07月，HR=0.87)。
此次的亚组分析，再次证明，在较差的肝功能患者人群中，度伐利尤单抗单免、D+T双免都能适用。
2. 国际荟萃分析：对于非病毒性肝癌，仑伐替尼优于T+A!
基于III期IMbrave150研究，阿特珠单抗联合贝伐单抗获益用于晚期肝细胞肝癌的一线治疗。最近的证据显示非病毒原因导致的肝癌可能对免疫治疗疗效不高。对此，开展了一项针对非病毒型晚期肝癌的大型多中心分析，比较阿特珠单抗+贝伐单抗(T+A方案)对比索拉菲尼或仑伐替尼针对此类患者的临床疗效。
研究分析了意英韩日四国36家中心的非病毒性肝癌晚期患者，其中190例接受了T+A联合方案，569例接受了仑伐替尼，210例接受了索拉菲尼治疗。主要终点为T+A对比仑伐替尼的OS差异。同时按照患者是否是由于酒精性肝病导致的肝癌分为NASH/NAFLD非酒精肝癌和酒精性肝病导致的肝癌。
分析结果显示，相比T+A方案，使用仑伐替尼的患者死亡风险下降29%，疾病进展风险下降36%。更有意思的是，对于非酒精性肝病导致的肝癌患者，相比T+A方案，仑伐替尼治疗下调了54%的死亡风险，下调了48%的进展风险。对于酒精性肝病导致的肝癌患者，相比T+A方案，仑伐替尼治疗下调了4%的死亡风险，下调了25%的进展风险。而比较T+A方案和索拉菲尼未见生存差异。
结论：对于非病毒性肝癌，仑伐替尼相比阿替利珠单抗+贝伐单抗更有生存获益，尤其是对于非酒精性肝癌患者。
3. Keynote244更新：K药治疗索拉菲尼耐药的晚期肝癌，患者长期获益!
免疫联合在肝癌一线已经确认临床疗效，此次ESMO GI大会再次公布了免疫K药在晚期肝癌索拉菲尼耐药后的二线治疗的长期疗效数据。
共104例受试者可进行评估，中位暴露时长是4.2月，疗效结果显示：ORR为18.3%，DCR为61.5%，其中CR为3.8%、PR 14.4%、SD 43.3%、PD 32.7%。中位疗效持续时间为21月。77%的受试者疗效持续≥12个月，60.6%受试者疗效持续≥18个与。中位TTP为4.8月，中位PFS为4.9月。中位OS为13.2月。
Keynote244研究此次公布的结果，与同样二线背景的III期KEYNOTE-394研究和KEYNOTE-240研究结果呼应，彰显出免疫在肝癌二线的疗效，特别是长期获益能力。
4. Checkmate040研究5年随访更新：O+Y双免二线疗效持久!
基于Checkmate040研究结果，O+Y双免获批肝癌治疗。此次ESMO GI大会公布了该研究的5年随访结果，下面以图表方式展示该研究3种治疗方案的临床疗效。
结论：A组方案(O药1mg/kg +Y药3mg/kg，Q3W(4周期)，序贯O药240mg Q2W)的双免治疗方案在索拉菲尼耐药的二线治疗可以产生持久且有明确临床意义的疗效。
结肠癌
1. MOUTAINEER研究：图卡替尼+曲妥珠单抗治疗HER2阳性肠癌
HER2扩增/过表达展所有晚期肠癌患者的3%-5%，占RAS/RAF野性型肠癌的10%，但目前针对这部分群体国内外均未有标准治疗获批。此次大会公布了一项针对此类患者开展的一项II期MOUNTAINEER临床研究结果，打开了这部分人群的治疗思路。
MOUNTAINEER研究是一项多中心、开放、随机、II期临床研究，纳入HER2阳性(HER2 3+或HER2 2+且FISH阳性)、RAS野生型的晚期结直肠癌患者，这些患者对于氟尿嘧啶、伊利替康、奥沙利铂和抗VEGF单抗耐药或不耐受，不允许患者接受过抗HER2治疗。接受图卡替尼(一种抑制HER2的TKI)联合曲妥珠单抗(一种抗HER2的单抗)的联合治疗。
结果显示，中位随访16.3月的时间内，在86例可评价的疗效受试者中，有效率为38.1%，中位疗效持续时间为12.4月，中位OS是24.1月。疗效可观!安全性方面，腹泻和乏力是最常见的不良反应，最常见的≥3级的TEAE是高血压(7.0%)。
MOUNTAINEER研究为HER2阳性肠癌患者提供了有效且安全性可耐受的治疗方案。目前图卡替尼和曲妥珠单抗在临床均可获得，为此类患者提供了有效后线治疗方案。
2. C-800研究：双免方案挑战MSS肠癌，有效率24%，无肝转患者有效率42%!
目前对于经治MSS肠癌的药物治疗疗效非常优先，尽管免疫以及各类靶向在进行各种尝试，但仍未有有效的方案出现。此次ESMO GI大会公布了CTLA4单抗botensilimab联合PD1单抗balstilimab治疗经治MSS肠癌患者的Ib期研究数据。带来一丝曙光。
研究结果显示，在中位随访5.8月时间内，ORR为24%，均为PR。49%的患者疾病稳定，疾病控制率为73%。DOR尚未达到。对于没有肝转移的患者，有效率更高，ORR为42%，DCR高达96%。基于该结果，2期研究正在全球开展中。
3. 新药RGX-202-01联合化疗挑战KRAS突变肠癌，有效率50%
RGX-202-01通过抑制肌酐转运蛋白SLC6a8，一种能参与输入磷酸肌酸来帮助细胞产生ATP以及其他核苷酸的蛋白通路，在早期研究中，单药表现出在KRAS突变结直肠癌的临床疗效，在临床前研究中表现出与氟尿嘧啶的协同作用。
此次ESMO GI大会公布了RGX-202-01联合FOLFIRI化疗+贝伐单抗二线治疗KRAS突变的结直肠癌患者临床数据，有效率为56%，DCR为100%。KRAS突变在结直肠癌占比45%左右，该方案提供的高有效率将有望提供新的治疗思路。
4. PARADIGM研究：帕尼妥珠单抗对比贝伐单抗联合化疗治疗RAS野生型转移性结直肠癌
近两年，在RAS野生型/突变型的择药基础上(突变型不可用EGFR单抗)，又加入了左右结直肠癌的用药差异指导。本次ESMO GI22大会公布了一项来自日本的头对头III期临床研究。
研究入组了既往未经治疗的RAS野生型的转移性结直肠癌患者，1：1随机分配至帕尼妥珠单抗联合mFOLFOX6、贝伐单抗联合mFOLFOX6组，主要终点为左半肠癌患者的OS差异以及所有患者的OS差异。次要终点是左半结肠癌的PFS、ORR、R0切除率。
结果显示，两组分别有312例和292例患者是左半结肠癌，在中位随访61个月时间内，帕尼妥珠单抗联合组OS明显高于贝伐单抗联合组(HR=0.82，P=0.031)，具有统计学差异。扩大至所有肠癌患者中，帕尼妥珠单抗联合组OS仍明显高于贝伐单抗联合组(HR=0.84，P=0.030)，仍具有统计学差异。相比，比较两种治疗方案在右半结肠癌患者的OS，并未有统计学差异(HR=1.09)。
在次要终点上，两种治疗方案在左半肠癌的PFS未见差异(13.7：13.2月，HR=0.98)。但帕尼妥珠单抗联合治疗组的ORR和R0切除率明显高于贝伐单抗组(80.2%：68.6%；18.3%：11.6%)。
PARADIGM研究再次证明，对于RAS野生型左半晚期肠癌患者，帕尼妥珠单抗联合化疗是标准一线治疗，疗效优于贝伐单抗联合。
5. BRAFV600E肠癌患者疗效预测的基因亚型
对于BRAFV600E晚期肠癌，BRAF抑制剂+MEK抑制剂encorafenib/cetuximab ±binimetinib已经证明了有效性。此次大会公布的一项小型研究显示，在BRAF V600E突变的肠癌中，具有MSS-RNF43基因突变的患者，相比MSI-RNF43基因突变的患者、无MSS-RNF43基因突变的患者，对靶向治疗，具有更高的ORR(72.7%：50%、30.8%)。
同时，MSS-RNF43基因突变的患者，相比无MSS-RNF43基因突变的患者，具有更长的PFS和OS(HR0.30；HR=0.26)。整体证明，MSI/MSS-RNF43分析亚型是BRAF靶点治疗的预测指标。
胆管癌
1. TOPAZ-1 研究亚组分析：不同位置胆管癌度伐利尤单抗联合治疗的获益度如何？
年初，一项采用化免联合方案度伐利尤单抗+吉西他滨/顺铂的治疗方案，对比传统的单纯化疗，在晚期胆管癌患者的一线治疗获得了OS的阳性提升(12.8：11.5，HR=0.80，P=0.021)。为胆管癌患者带来久违的疗效提升方案。
此次大会进一步公布了该研究的亚组分析，由于胆管癌的复杂的解剖位置，包含肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆总管癌，化免联合治疗对于不同部位的胆管癌都仍然有效吗？分析结果显示：
肝内胆管癌患者人数明显高于其他两种癌肿，化免组分别为190人、66人、85人；对照组单纯化疗组分别为193人、65人、86人。
各组的OS均有获益，获益度以HR衡量分别为0.76、0.76、0.94。
各组的PFS均有获益，获益度以HR衡量分别为0.79、0.52、0.90。
各组的ORR也均有获益，获益度以OR衡量分别为1.79、2.18、1.08。
整体结果显示，对于不同解剖位置的胆管癌，度伐利尤单抗联合GC化疗具有疗效提升。更加确证了该方案成为晚期胆管癌患者的新一线标准治疗方案。
2. 胆管癌FGFR靶点蓬勃发展
4月，伴随国内佩米替尼Pemigatinib获批上市，胆管癌正式开启精准靶向治疗时代，FGFR也成为重点研究靶点。此次大会公布了多项胆管癌FGFR靶点的研究进展，简览一下：
1)二代FGFR抑制剂开研，专治一代佩米替尼及Infigratinib继发耐药的患者
2)FGFR抑制剂联合化疗研究开展中
胃癌
1. TAS102+贝伐单抗治疗经治晚期胃癌，相较TAS102，未提升OS。
已有研究证实，TAS102在经治晚期胃癌患者，可以延长生存时间。那如果进一步联合贝伐单抗，能否进一步提升疗效呢？此次大会公布了一项来自丹麦的研究，以头对头方式对比了TAS102：TAS102+贝伐单抗的疗效差异。
结果显示，中位PFS分别为3.7：3.9月，中位OS分别为9.0：9.9月。无疗效提升。
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