抑酸药物质子泵抑制剂: 到底是炎症性肠病的危险因素还是无辜的旁观者？
2022/8/1 18:00:00 消化界
抑酸药物质子泵抑制剂: 到底是炎症性肠病的危险因素还是无辜的旁观者
文献来源: Gastroenterology. 2021 Dec;161(6):1789-1791
质子泵抑制剂(PPI)可显著减少胃酸分泌，广泛用于酸相关胃肠道疾病的预防和治疗。
患者一旦停用 PPI，胃酸分泌就会迅速恢复，因此这些药物通常会长期使用。
来自美国的数据显示，2011-2012年期间，大约8%的成年人在最近30天内使用过PPI类的药物。
同样，丹麦的一项全国性研究报告显示丹麦全国人口2014年PPI使用率为7%，从2002年到2014年，PPI使用率增加了4倍。
由于PPI使用非常广泛，因此PPI的药物安全性(尤其是在长期安全性)至关重要。
既往的究表明，使用PPI会显著增加多种疾病的风险，包括肺炎、骨折、肾病、心肌梗塞、痴呆、艰难梭菌感染和其他肠道感染。
此外，有研究证据显示PPI使用可能会增加全因死亡率。
鉴于上述不良事件和安全性顾虑，部分专家主张临床实践中减少使用PPI。
从药物作用机制来说，PPI与肠道感染之间的相关性可能是由肠道微生物变化所致，因为使用PPI可能会降低肠道细菌多样性和同时增加口腔细菌丰度。
既往的研究显示，肠道微生物变化和胃肠道感染都与炎症性肠病 (IBD) 的发病机制相关。
近期，有研究评估了PPI使用患者的IBD风险，结果发表在学术期刊《Gastroenterology》。
研究者利用英国“护士健康状况调研“和BioBank数据进行了一项前瞻性观察研究，纳入超过 600,000人，中位随访时间12年。
多因素校正Cox回归分析表明，与不使用PPI的人群相比，使用PPI的人群患IBD的风险增加了42%。
需要强调的是，研究者采用了几种不同的分析策略，来降低观察性研究中固有的混杂和偏倚。
为了尽量减少混杂因素，研究校正了以下潜在混杂因素，包括：社会人口特征、生活方式因素和其他药物使用。
为了最大限度地降低反向因果关系的风险(IBD相关症状导致PPI处方)，研究者将分析滞后了>2 年时间。
为避免PPI适应症成为混杂因素(即 PPI治疗的疾病本身造成IBD风险，而不是PPI药物造成风险)，研究者在数据分析时进行了倾向评分匹配。
同时，研究者还进行了一项主动比较分析，比较PPI与H2受体拮抗剂(另一种抑酸药物)治疗患者的 IBD 风险。
上述研究结果证实，PPI增加患者IBD患病风险的结论是可靠的，所有分析中保持结论相似。
这项研究也存在一些局限性，其中一个是缺乏PPI剂量的相关信息，无法分析PPI与IBD之间的剂量关系。
总之，这项研究进一步增加了相关证据，证实了长期使用PPI的危害。
值得思考的是，如果PPI造成如此多的危害，为什么还要处方PPI呢？
要解答这个问题，需要理解现代流行病学研究方法的优势和局限性。
现代流行病学在1950-1960年代蓬勃发展，为许多疾病病因的发现做出了重大贡献。 其基本逻辑在于，不轻易对因果关系做出判断，但尽可能描述与结果相关的一系列因素。
但挑战的是，研究者在探讨这些相关因素与结果的因果关系时，通常主要关注生物学机制的合理性。而且，不同因素和结论相关性的强度、剂量反应和不同研究的一致性都是很重要的，例如最初有人发现PPI治疗可能会增加 COVID-19 感染的风险，但这一结论并没有被其他研究证实。
同样，Xia等人的这项研究结论也需要等待其它研究的进一步验证，才能判断其一致性。鉴于所研究数据库的局限性，暂时也无法评估剂量反应。
复杂的数据统计可以帮助(但不能排除)混杂因素所导致的相关性。值得鼓励的是，Xia等人通过比较H2受体拮抗剂解决了这一问题。
此外我们还应该认识到自然界是复杂的，一种药物能预防很多疾病或引起很多疾病，这本身就是极其罕见的。
如果研究显示PPI与众多疾病的发生都相关，那么这一观察结果很可能有另一种解释，例如寻求治疗的病人更有可能患上其他疾病，而这些病人也更有可能接受 PPI 治疗。
事实上，一项随机双盲临床试验研究对泮托拉唑(一种PPI)和安慰剂进行 3 年以上、超过53,000患者年的随访，并发现泮托拉唑与之前提到的这些疾病存在相关性。
随机双盲临床试验是最有力的证据形式，并且95%的置信区间很窄，这表明 PPI似乎并不像观察性研究提示的那样有害。
但值得注意的是，该临床试验确实报告肠道感染的风险略高，这可能提示PPI增加IBD患病风险的潜在机制。
未来需要进一步的研究，来确定PPI是否真的增加IBD患病风险，还是由于流行病学研究中的残留/混杂因素所致。
来源：IBD学术情报官
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