生酮饮食还可抑制结直肠癌?Nature发布最新研究......
2022/8/1 18:00:00 消化界

    

     生酮饮食对于减肥人士来说,肯定不陌生!做为近几年来减肥减脂的网红方法,相信很多人都尝试过吧!生酮饮食是指极低碳水、高脂肪的饮食方式,虽然多个研究表明生酮饮食具有抗癌的作用,但是你可能不知道生酮饮食也可以抑制结直肠癌!

     众所周知,结直肠癌(CRC)是与饮食有关的癌症之一,过量饮食红肉、高糖饮食等方式都会增加结直肠癌的发病风险。近日,Nature发布了一项重磅研究成果,破解了生酮饮食抑制肠癌的分子机制。

    

     图1:文献截图

     生酮饮食可抑制CRC生长

     为了确定生酮饮食与CRC的关系,研究人员通过对小鼠投喂6种不同的饮食(蛋白质含量恒定,脂肪/碳水化合物比例不同),其中包括两种生酮饮食。并注射偶氮甲烷(AOM)和葡聚糖硫酸钠(DSS)来构建CRC小鼠模型(AOM/DSS诱导CRC小鼠模型)。

    

     图2:为CRC小鼠模型喂食6种不同的饮食

     研究结果显示,随着脂肪/碳水化合物比例的增加,AOM/DSS诱导CRC小鼠模型中的肿瘤数目减少,且体积也更小。更有意思的是,继续对形成CRC肿瘤的小鼠喂食生酮饮食,可观察到肿瘤被抑制生长,然而中断生酮饮食后,肿瘤又会很快复发。这表明生酮饮食不仅可抑制肿瘤的发生,还可以抑制肿瘤的生长。

    

     图3:生酮饮食可抑制肿瘤发展

     生酮饮食抑制CRC,主要通过这个机制!

     既往的研究表明,生酮饮食的抗癌机制主要包括:促进人体糖代谢产生细胞毒性物质甲基乙二醛降解、增加肿瘤抑制蛋白P53的表达、以及改善PI3K抑制剂的抗癌效果等。那么,生酮饮食又是如何抑制肿瘤的发生和发展的呢?

     研究人员发现,采用生酮饮食喂养的小鼠,正常肠道和长肿瘤的肠道中,肠上皮细胞增殖水平都显著降低,且上皮细胞的调亡也明显减少。这说明生酮饮食可能通过影响肠道干细胞的功能从而抑制CRC的发生和发展。

     通过那个机制抑制CRC的发生和生长呢?研究人员根据既往的研究,猜测生酮饮食可能是通过酮体介导,比如:乙酰乙酸、BHB。

     为了证实这个猜测,研究人员采用小鼠的肠道干细胞构建肠道类器官,发现在添加乙酰乙酸的肠道类器官中无生长的变化,而添加BHB的肠道类器官受到了抑制。并且小鼠的体内实验也得到了验证,对CRC小鼠模型投喂BHB(体内浓度达到生酮饮食小鼠浓度)可抑制CRC肿瘤的生长,而喂食乙酰乙酸并不能达到该效果。

    

     图4:给CRC小鼠喂食BHB同样可以抑制肿瘤的生长

     生酮饮食抑制CRC,主要是BHB发挥作用

     生酮饮食通过BHB抑制CRC肿瘤,那么下游机制是什么呢?研究人员对BHB处理后的肠道类器官和对照组进行了RNA测序,发现BHB处理后使得编码抑制蛋白Hopx的基因表达显著上调。并且通过小鼠体内实验进行验证,研究人员对长有CRC的Hopx功能缺失的小鼠和野生型小鼠进行生酮饮食喂养,并观察肿瘤情况,发现野生型小鼠肿瘤受到了明显抑制,而Hopx功能缺失的小鼠无明显变化。

    

     图5:生酮饮食对Hopx功能缺失小鼠肿瘤无明显抑癌效果

     并且研究人员通过CRISPR技术在肠道类细胞中筛选BHB的下游基因,包括BHB受体的Hcar和Ffar3,同时还包括受BHB调控的基因。实验发现BHB主要是通过细胞表面受体Hcar2,诱导Hopx表达来抑制肿瘤的生长,并且BHB可抑制健康人群和CRC患者来源的肠道类器官生长。

    

     图6:BHB是通过细胞表面受体Hcar2诱导Hopx表达来起到抑制肿瘤生长的作用

     小结:生酮饮食虽好,但也需谨慎!

     总之,该研究发现了生酮饮食可抑制CRC的发生和发展,并且阐明了生酮饮食主要是通过BHB-Hcar2-Hpox信号通路抑制肠道肿瘤生长。

     尽管火遍全网的生酮饮食具有减肥、抑制肿瘤发展等优点,但由于长期食用特定饮食难以实现,以及生酮饮食可增加多种疾病的风险。对于CRC患者使用生酮饮食抑制肿瘤发展还需继续考究,但不得不说该研究为肿瘤治疗提供了“代谢治疗”的新方法。

     - 参考文献 -

     [1]Dmitrieva-Posocco O,Wong AC,Lundgren P,Golos AM,Descamps HC,DohnalováL,Cramer Z,Tian Y,Yueh B,Eskiocak O et al:β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer.Nature 2022.

     [2]Salomon T,Sibbersen C,Hansen J,Britz D,Svart MV,Voss TS,Moller N,Gregersen N,Jorgensen KA,Palmfeldt J et al:Ketone Body Acetoacetate Buffers Methylglyoxal via a Non-enzymatic Conversion during Diabetic and Dietary Ketosis.Cell Chem Biol 2017,24(8):935-943 e937.

     [3]Roberts MN,Wallace MA,Tomilov AA,Zhou Z,Marcotte GR,Tran D,Perez G,Gutierrez-Casado E,Koike S,Knotts TA et al:A Ketogenic Diet Extends Longevity and Healthspan in Adult Mice.Cell Metab 2017,26(3):539-546 e535.

     [4]Hopkins BD,Pauli C,Du X,Wang DG,Li X,Wu D,Amadiume SC,Goncalves MD,Hodakoski C,Lundquist MR et al:Publisher Correction:Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors.Nature 2018,563(7731):E24.

     来源:医学界消化肝病频道

    

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