科研人员研发出新型B细胞淋巴瘤抑制剂
2015/7/22 中科院之声

     B 细胞淋巴瘤是起源于 B 淋巴造血系统的恶性肿瘤，严重影响人类健康。中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心研究员刘青松课题组、刘静课题组与哈佛大学医学院教授 Nathanael Gray 课题组联合研发出针对B细胞淋巴瘤的 BTK/MNK 激酶双靶点抑制剂—— QL-X-138 ，这种抑制剂可同时作用于引起 B - 细胞淋巴瘤的两种激酶： BTK 激酶和 MNK 激酶，起到“一箭双雕”的作用效果。该成果以 Discovery of a BTK / MNK dual inhibitor for lymphoma and leukemia 为题，7月13日在线发表在自然旗下的国际学术期刊《白血病》( Leukemia doi:10.1038/ leu.2015. 180)上。

     BTK 激酶是 TEC 激酶家族中的一种非受体络氨酸激酶，是 BCR 信号通路的关键调节因子。在多种 B 细胞淋巴瘤中 BTK 都有过度表达，是目前 TEC 激酶家族中唯一经过临床验证的有效的药物开发的靶点。 MNK 激酶是 RAF-MEK-ERK 信号通路的下游关键调节因子，通过调控 eIF4E 的活性控制蛋白的合成，在多种癌症中亦有过度表达。有证据表明，抑制 MNK 的活性可以调控多种 B 细胞淋巴癌。然而，目前的 BTK 激酶和 MNK 激酶的选择性抑制剂在临床前的多种 B - 细胞淋巴癌研究模型中的作用效果并不是非常明显。考虑到 BTK 和 MNK 在调控细胞生长的信号通路中的作用，同时抑制这两个靶点理论上可以增强其作用效果。然而理性设计( rational design )多靶点药物一直是一个非常有挑战性的工作。

     科研人员在仔细分析 BTK 激酶和 MNK 激酶结构的基础上，采用以结构为基础的、计算机辅助设计为手段的理性设计方法，研发出第一个可以同时靶向激酶 BTK 和 MNK 的高选择性高活性的双靶点抑制剂。相比较目前的 BTK 抑制剂和 MNK 抑制剂，通过同时打击 BTK / MNK 相关信号通路， QL-X-138 可更有效地抑制一些对 BTK 激酶抑制剂不敏感的 B 细胞癌症细胞系。

     在动物模型实验中， QL-X-138 可以有效地减缓急性髓细胞性白血病肿瘤在小鼠体内的增长。此项工作证明了同时靶向 BTK / MNK 激酶是一种有效可行的策略，“一箭双雕”可以更好地提高抑制剂的抗癌症效果。

     开发多靶点的药物是靶向原癌基因进行癌症治疗的重要有效途径之一，但是如何提高多靶点药物的选择性是这种设计理念的瓶颈。此项研究证明，以结构为基础的理性药物设计可以实现多靶点药物的理性开发，为提供高选择性强作用效果的新型靶向药物提供了先导性验证。

     该项研究获得中组部“千人计划”、中科院“百人计划”、安徽省自然科学基金以及中科院合肥大科学中心科学研究预研项目等的经费支持。

    

     以结构为基础的理性药物设计的方案

     来源：中国科学院合肥物质科学研究院

    

    

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