科学家揭示脊髓小脑共济失调症三型发病机制
2016/11/21 中科院之声

     脊髓小脑共济失调症三型( spinocerebellar ataxia type 3, 简称 SCA3)是一种常染色体显性遗传的进行性神经退行疾病，是多聚谷氨酰胺延长类神经退行疾病之一。在神经病理水平上，与帕金森病相似，三型脊髓小脑共济失调症的主要病理特征也是多巴胺能神经元的丢失。在疾病发展的后期，其他类型的神经元也会发生退行。目前 SCA3 的发病机制还不清楚，普遍认为其与 ataxin-3(ATX-3)蛋白 C 末端多聚谷氨酰胺( polyQ )的异常延长密切相关。Ataxin-3 是半胱氨酸蛋白酶家族的一种去泛素化酶。然而，目前 ATX-3 在生理环境中的作用底物尚不清楚，因此很大程度上限制了对其正常生物学功能的理解，也大大限制了研究人员对 SCA3 疾病发病机理的清晰了解。

     近来，中国科学院动物研究所唐铁山研究组通过免疫沉淀及质谱分析发现 p53 是 ATX-3 的一个新底物。ATX-3 可通过调控 p53 的泛素化水平密切调节 p53 的稳定性及活性。另外，polyQ 异常延长增强了 ATX-3 与 p53 的结合，通过上调对 p53 的功能调节，诱导更多的晚期细胞凋亡/细胞坏死，进而导致 p53 依赖性的神经细胞死亡和退行。这些工作不仅发现了 p53 活性和稳定性调控的一个新机制，还阐明了 p53 在 SCA3 的病理发生中所起到的重要作用，为进一步了解 SCA3 的发病机制提供了新视角，也为 SCA3 的治疗提供了新的靶点。这一工作以 The Machado-Joseph Disease Deubiquitinase Ataxin-3 Regulates the Stability and Apoptotic Function of p53 为题于11月16日在 PloS Biology 上在线发表。刘红美、李晓玲、宁国柱和朱姝为该论文的共同第一作者，中科院北京基因组研究所研究员郭彩霞、动物所研究员王强和唐铁山为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金和国家重点基础研究发展计划的资助。

    

     Ataxin-3 对 p53 的调控及其在 SCA3 多巴胺神经元死亡中的作用

     来源：中国科学院动物研究所

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