研究揭示二甲双胍调控PD-L1降解的新机制
2021/8/28 8:00:00 中科院之声

     8月24日，Nature Communications在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)研究员欧阳波研究组的研究成果PD-L1 degradation is regulated by electrostatic membrane association of its cytoplasmic domain。研究发现，酸性磷脂对PD-L1胞质域(PD-L1-CD)的上膜起着重要调控作用，二甲双胍可以竞争性地使PD-L1-CD从膜上解离下来，并进一步影响PD-L1的稳定性。该研究拓展了对于二甲双胍抗肿瘤分子机制的理解。

     细胞程序化死亡配体1(PD-L1)是在肿瘤细胞表面上高表达的配体分子，与T细胞表面细胞程序化死亡受体-1(PD-1)特异性结合后，使T细胞功能受到抑制，影响T细胞的活化、增殖，从而使T细胞失去原有的抗肿瘤杀伤作用。

     近年来，以PD-1/PD-L1通路为靶点的免疫检查点抑制剂研究取得进展。然而，近期研究发现，PD-L1除了在肿瘤细胞的细胞膜上高表达，还大量存在于肿瘤细胞的循环内体、高尔基体和微囊泡上。肿瘤细胞会释放富含PD-L1的外泌体，对细胞膜表面失活的PD-L1进行补充和更新，导致PD-L1的抗体药物无法有效地抑制不断更新的PD-L1从而失效。最新的研究发现，PD-L1-CD存在各种翻译后修饰，并在调控PD-L1稳定性和表达水平方面起着关键作用。以PD-L1-CD为靶点，可以从体内将PD-L1降解，彻底清除肿瘤细胞表面和内部的PD-L1，是更有效的阻断策略。因此，了解PD-L1的降解调控机制，将提供更多的特异性针对PD-L1的免疫疗法。

     本研究中，科研人员使用核磁共振和生化技术，发现PD-L1-CD在酸性磷脂存在的情况下，N端会与膜贴合。其中，近膜区的三个精氨酸(R260、R262和R265)通过静电作用与细胞膜上的酸性磷脂结合，这对PD-L1-CD与膜的相互作用较为关键。当PD-L1-CD包埋于细胞膜中时，会阻断翻译后修饰和下游降解通路，使细胞表面的PD-L1更稳定，增加PD-L1的表达。突变R260、R262和R265三个精氨酸，会影响PD-L1-CD和细胞膜的相互作用，从而增强PD-L1的泛素化，加速其降解。核磁滴定和细胞实验进一步发现，II型糖尿病药物二甲双胍可以竞争性破坏PD-L1-CD和酸性磷脂的静电作用，从而达到降低PD-L1表达的效果。研究显示，酸性磷脂是细胞膜的组成成分，参与调控PD-L1稳定性和降解。该研究提出了新的二甲双胍调控细胞中PD-L1水平的机制，并为以PD-L1为靶点的相关免疫疗法提供了新思路。

     研究工作得到中科院和国家自然科学基金委员会的支持。

    

     酸性磷脂调控PD-L1-CD与膜相互作用并影响PD-L1降解的示意图

     来源：中国科学院分子细胞科学卓越创新中心

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