【案例分享】HepaSphere治疗局部晚期乳腺癌
2021/9/30 14:51:23 癌肿预防复发

    

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     载药微球TACE在肝癌中的应用已经得到广泛普及。目前，越来越多的专家将目光转向了肝外肿瘤，不断摸索载药微球在晚期肺癌、宫颈癌、乳腺癌以及其他肿瘤中的应用。

     近期，台湾医生报道了一例应用HepaSphere治疗局部晚期乳腺癌的病例，小编全文翻译如下，以飨读者。

    

     摘要

    

     局部晚期乳腺癌(LABC)由于其快速转移、预后差等特点，一般采用多模式联合方法治疗，包括全身化疗、手术、放疗和靶向治疗。在本病例报告中，我们介绍了一位61岁女性，患有巨大的突出的乳房肿块(16.2 cm)，伴表面溃疡性伤口三个月。核芯针活检和PET-CT检查诊断为LABC。起初，她接受了全身化疗、激素治疗和放射治疗；然而，严重的坏死导致部分乳房肿块破裂及大量伤口分泌物，导致伤口护理困难和病程延长。予以药物洗脱微球经动脉化疗栓塞(DEB-TACE)作为联合治疗的一部分，以缩短手术前的治疗时间。经动脉注入加载高剂量表柔比星(总量80mg)的HepaSphere，因为其具有药物缓释作用和较长时间的缺血作用。DEB-TACE术后约40天，顺利实施了外科手术。术后予以辅助靶向治疗及紫杉醇化疗。术后9个月随访未见局部复发或远处转移。建议外科手术前行DEB-TACE作为LABC联合治疗的一部分，以实现更好的局部控制、更好的伤口护理并缩短疗程。

     介绍

    

     乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，是这一人群癌症死亡的主要原因。根据国家综合癌症网指南[1]，局部晚期乳腺癌(Locally advanced breast cancer, LABC)定义为：原发肿瘤为T3 (>5cm)、T4(侵犯胸壁和/或皮肤)，或淋巴结转移为N2(腋窝固定)、N3(内乳动脉)，无远处转移。一般采用多模式联合治疗包括化疗、手术、放疗联合或不联合靶向治疗，但总体预后仍较差[2-3]。良好的局部控制和疾病降期可增加外科手术的可能性；然而，由于治疗失败、不耐受副作用、多种合并症和患者拒绝，全身化疗可能不能使用或终止。希望有可供局部控制的替代治疗方法。DEB-TACE已广泛应用于治疗肝恶性肿瘤[4,5]，其有效性和安全性已得到确认。DEB-TACE也已被应用于治疗乳腺癌肺及纵隔转移和乳腺癌肝转移[6,7]。

     据我们所知，目前尚无将DEB-TACE作为系统性化疗、放疗和靶向治疗等联合治疗的一部分治疗原发性乳腺恶性肿瘤的报道；因此，本文报告一例LABC加用DEB-TACE治疗。

     病例报告

    

     一名61岁女性，因左乳巨大突出肿块及皮肤变红至少3个月入院(图1)。

    

     图1 -左乳巨大突出肿块，皮肤发红。

     体格检查发现肿块表面有浅表溃疡伤口(5 × 6cm)，并有大量淡黄色分泌物。实验室检查显示白细胞计数升高(11.5 × 103/uL)，CRP升高(10.2 mg/dL)，CA-153升高 (154.5 U/ml)，Hb下降(9.7 g/dL)。PET-CT显示可疑左乳腺癌(16.2厘米)，侵犯胸壁和皮肤，左腋窝(I, II, III)和左内乳动脉区域转移性淋巴结(图2)。

    

     图2 - PET-CT轴位图像显示(A)左乳腺肿块(16.2cm) FDG活度增加，胸壁和皮肤受累，左腋窝(B)和内乳动脉区域(C)转移性淋巴结。

     核芯针活检病理诊断(图3)显示3级浸润性导管癌，ER、PR阴性，HER可疑阳性。临床肿瘤分期为T4cN3bM0期 IIIC期 (国际癌症控制联盟指南)。

    

     图3 -核芯针穿刺活检病理。HE染色切片显示多形性肿瘤细胞，核仁突出，部分坏死。

     患者随后接受了1个疗程的全身化疗(表阿霉素90mg/m2、环磷酰胺600mg/m2)，同时采用Herceptin(曲妥珠单抗)8mg/m2、Perjeta(帕妥珠单抗)840mg负荷剂量的靶向治疗，50Gy放疗。大约一个月后，外科医生无痛切除了坏死和破裂的大块乳腺肿块(图4)，并注意到由于大量伤口分泌物造成的伤口护理不良的问题。

    

     图4 -初始联合治疗后的照片。可见破裂的乳房肿块，有大面积横截面伤口。

     在医疗小组会议上，介入放射科建议施行DEB-TACE以更好地局部控制肿瘤。在与患者及其家属讨论后，签署了DEB-TACE的知情同意。

     局麻下穿刺右股动脉，将5-F鞘插入患者右股动脉。通过4-F造影导管(Headhunter)行左锁骨下动脉DSA，显示肿瘤部位和多个腋窝淋巴结明显强化，血管增粗。选择性动脉造影显示肿瘤供血动脉包括左内乳动脉、胸外侧和肩胛下动脉，使用3-F微导管超选插管上述动脉。用直径为30-60 μm和50-100 μm的HepaSphere 2瓶栓塞每支动脉，每瓶加载表柔比星40mg和造影剂10cc，缓慢推注(1ml /min)。栓塞终点为血流明显减慢接近停滞 (2-5次心跳内造影剂清除)。在手术过程中，患者主诉局部发热、左乳房轻微发胀和疼痛。

     术后出现发热3天，有几次高达38.9摄氏度，伴左上肢疼痛和抬臂无力。上述症状在使用类固醇、非甾体抗炎药和局部冰敷后得到缓解。两天后伤口情况变差，分泌恶臭分泌物。给予预防性抗生素，更频繁地更换敷料。三周后伤口情况有了很大改善。两周内白细胞计数下降至2200/uL，随后逐渐升高至正常水平。5周后随访，肿瘤标志物CA-153从154.5 U/mL降至31.3 U/mL。手术前CT(图5)在DEB-TACE术后40天进行(即初始全身化疗4个月后)，显示左侧乳腺火山坑状肿瘤部分萎缩(9cm)，侵犯皮肤和胸壁，左侧腋窝I级LAP中央坏死(最大4.7cm)，II-III级LAP缓解。联合治疗后，肿瘤最大直径减少43.8%，肿瘤周围皮肤红斑减少。

    

     图5 – DEB-TACE和其他联合治疗后的术前CT轴位增强图像。(A)左侧乳腺火山坑状肿瘤部分萎缩(9cm)，侵犯皮肤及胸壁。(B)左腋窝I级LAP中央坏死 (最大4.7cm); (C) II-III级LAP缓解。

     全身麻醉下顺利实施左乳改良根治性切除术(即左乳全切除及腋窝淋巴结清扫)，并从腹壁取筋膜皮瓣覆盖左胸壁皮肤缺损。手术标本评估和病理(图6)显示III级(诺丁汉组织学评分)浸润性导管癌，浸润最大10cm，肿瘤坏死广泛，皮肤和乳头受累伴溃疡，两个腋窝淋巴结转移(最大直径4.7cm)。术后使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗行双靶向辅助治疗和紫杉醇辅助化疗，在门诊进行为期一年的疗程。随访9个月，未见局部复发或远处转移。

    

     图6 -全乳房切除术后病理。HE染色切片(A)显示皮肤溃疡(左上)和肿瘤栓子(箭头)。(B)显示透明质间质和残留的肿瘤巢。肿瘤细胞表现出更多的多形性。

     讨论

    

     乳腺癌是女性最常见的癌症。尽管局限于乳腺和区域淋巴结，LABC通常表现为迅速转移，导致高死亡率。传统上，术前全身化疗(即新辅助化疗)已被用来降期，使无法手术的肿瘤可以手术治疗。Du等人[9]比较了动脉内灌注化疗(IAIC)与静脉途径进行新辅助化疗在乳腺癌患者中的疗效。动脉和静脉组均采用CEF或MEF方案联合多种治疗药物(包括：环磷酰胺、表柔比星、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C)，但动脉化疗灌注后用1000 ~ 1400 μm明胶海绵进行动脉栓塞。动脉组缓解率(93.18%)明显高于静脉组(62.5%)；而且，动脉组化疗至手术的平均时间间隔明显短于静脉组(25天vs 56天; P < . 05)。动脉内灌注栓塞可能是乳腺癌新辅助化疗的有效替代策略。

     对于LABC患者，不建议行任何单一的局部治疗、放疗或手术，因为远期失败的发生率高，预后更差。Murakmai等人 [10]采用IAIC联合放疗及手术或不手术治疗局部晚期或复发的乳腺癌患者。初始治疗多采用多柔比星、顺铂、丝裂霉素C等抗癌药物进行无栓塞的动脉内化疗。IAIC治疗后的临床客观缓解率和完全缓解率分别为78%和9%。在该研究中，73%的患者在放疗前有明显的存活肿瘤(67%为术后患者，88.9%为不能手术的患者)，局部复发率为6%，5年局部控制率为89%。研究结果表明放射治疗能有效地控制残余病变。

     药物洗脱微球(DEBs)加载化疗药已被用于治疗原发性和转移性肝恶性肿瘤。既往的研究[4,11]报道，与使用碘油、化疗药物和明胶海绵的传统TACE相比，使用DEB-TACE的患者全身化疗药物浓度明显降低。

     TACE后DEBs可缓慢释放药物，延长缺血作用的持续时间，增强药物向肿瘤的递送。它们能够减少到达体循环的化疗药量，使患者获得更好的耐受性，不良反应发生率较低[12]。HepaSphere是DEBs的一种，由带负电荷的高吸附性聚合物微球组成。正负电荷之间的相互吸引可以加载带正电荷的抗癌药物，如蒽环类药物(表柔比星、多柔比星等)、伊立替康和多西他赛。

     Kennoki等人[13]首次采用HepaSphere作为LABC的治疗选择。在使用加载多西他赛或多柔比星的HepaSphere栓塞之前，动脉内灌注多种抗癌药物。患者在三次DEB-TACE后接受手术，随访1年无复发迹象。Wang等人[14]使用类似的DEB (CalliSphere)治疗不可切除的LABC。在该研究中，加载了40-80 mg表柔比星，没有同时动脉内灌注其他化疗药物。DEB-TACE对LABC的临床治疗具有短期疗效，可为不能手术的患者提供新的治疗选择。

     在本病例中，由于患者的LABC体积巨大，我们开始时采用了包括全身化疗、放疗和靶向治疗的联合治疗。随后，巨大的肿瘤坏死破裂，形成大面积横截疮面，造成伤口护理困难。为缩短外科术前时间，给予一次DEB-TACE。由于DEB药物缓慢释放，且左乳及腋窝大范围富血管肿瘤，我们使用了两瓶HepaSphere (总量50mg)加载高剂量表柔比星(总量80mg)。没有进行多种抗癌药物的动脉灌注，那样可能会增加手术时间；此外，DEB-TACE加载单一抗癌药物治疗LABC在既往的研究[14]中取得了较好的疗效。DEB-TACE术后40天，外科手术顺利完成。

     结论

    

     包括放射治疗和靶向治疗在内的多模式联合治疗最初可能有效，但可能导致严重的坏死伤口，导致外科手术术前疗程延长。综上所述，DEB-TACE在缩小体积较大的LABC、改善联合治疗后的伤口护理、缩短住院时间方面是安全有效的。我们建议在手术前进行DEB-TACE，作为包括放疗和靶向治疗在内的多模式联合治疗的一部分。为了证明这种治疗方法的有效性，还需要进行更大规模的进一步研究。

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