重大突破！我国科学家CAR-T研究成果首登自然杂志！
2022/9/6 13:27:23 癌肿预防复发
华东师范大学、浙江大学医学院附属第一医院联合创建了一种二合一方法，通过CRISPR-Cas9生成非病毒，基因特异性靶向CAR-T细胞。该研究发布于《Nature》。这也是国内首个在《Nature》期刊发表的CAR-T研究成果!
CAR-T细胞疗法的局限性
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嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面显示出巨大的潜力。然而，CAR-T细胞疗法目前有几个局限性。生产过程复杂、成本高、制备周期长，而且还存在安全隐患。CAR-T制备过程中使用的病毒载体的随机插入可能会提高潜在的致癌风险。此外，机体对病毒递送的DNA的特异性反应会阻碍CAR的表达，而且，病毒的制备本身会产生高成本。虽然有些策略，如使用转座子系统和mRNA转导，正在被利用来产生不含病毒的CAR-T细胞，由随机整合引起的最终产物的低同质性和CAR表达的中断成为了额外的问题。
非病毒，基因特异性靶向CAR-T细胞
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最近，一些研究表明，通过使用腺相关病毒载体作为模板，基因组编辑技术可以应用于生成位点特异性的综合CAR-T细胞。此外，研究人员提出了一种优先的非病毒策略，以生产具有点突变校正和T细胞受体(TCR)元件精确插入的T细胞产物。因此，为了同时解决病毒使用和随机整合的缺点，研究人员成功开发了一种二合一方法，通过CRISPR-Cas9生成非病毒，基因特异性靶向CAR-T细胞。除此之外，研究人员还开发了一种具有PD1集成的创新型抗CD19 CAR-T细胞，该细胞在异种移植模型中显示出根除肿瘤细胞的卓越能力。
基因靶向修饰CAR-T疗法具有巨大潜力
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非霍奇金淋巴瘤是一种原发于淋巴组织的血液系统恶性肿瘤，虽然患者在初次治疗后疾病得到缓解，但之后往往出现复发现象。尽管已有CAR-T产品获批用于复发难治性非霍奇金淋巴瘤的临床治疗，可是总体疗效依然有限。PD-1/PD-L1信号通路是抑制T细胞功能的重要免疫检查点，有不少研究报道了PD-1敲除可有效增强CAR-T细胞的功能。
在复发/难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤的过继治疗中，研究人员观察到80名患者中完全缓解和持久反应的高率(87.5%)，没有严重的不良事件。值得注意的是，这些增强的CAR-T细胞即使在低输注剂量和低百分比的CAR细胞下也是有效的。单细胞分析表明，电穿孔法使输液产物中记忆T细胞比例较高，PD1干扰增强了抗肿瘤免疫功能，进一步验证了非病毒、PD1整合CAR-T细胞的优势。研究人员在临床治疗中观察到了高比例的肿瘤完全缓解率，且未发现严重的毒副作用，该结果显示出这种CAR-T疗法具有出色的临床安全性和有效性。研究人员同时也证明了非病毒定点整合T细胞治疗在临床应用的可行性。这一技术创新为未来更多基因靶向修饰CAR-T疗法的发展奠定了坚实的基础，对领域发展具有重要的推动作用。
目前已经开展的CAR-T临床试验，可以在下方报名
中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)正在开展一项“CBM.BCMA嵌合抗原受体T细胞注射液(C-CAR088)治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的Ib/II期临床研究”，主要研究者为邱录贵教授。C-CAR088是一种人源化靶向BCMA的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)产品。CAR-T疗法是将类似于肿瘤细胞的抗原受体导入T细胞内，使得T细胞能够识别并杀死癌细胞，是目前治疗血液系统恶性肿瘤的一项新技术。本研究已获得国家药品监督管理局的临床试验批准通知书，并经过本院伦理委员会的批准，即日起招募复发或难治性多发性骨髓瘤患者。
主要入组要求
1. 年龄≥18周岁，性别不限；
2. 明确诊断为复发或难治的多发性骨髓瘤患者且接受过至少3线抗多发性骨髓瘤治疗(至少包含一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂)，并在最近一次抗骨髓瘤治疗期间或之后12个月内出现有检查资料证明的疾病进展；
3. 患者有一个或多个可测量的多发性骨髓瘤病变，须包括以下任一条：
a) 血清M蛋白大于或等于0.5g/dL(5g/L)
b) 尿M蛋白大于或等于200mg/24h
c) 血清游离轻链(sFLC)检测：κ/λ FLC比值异常且受累FLC≥100mg/L
4. 无活动性乙肝、丙肝感染，无艾滋、梅毒感染；
*具体入组标准按照最新伦理批准方案为准。
研究流程
如果您符合以上条件，并自愿参加本项研究，同时经您充分了解和签署知情同意书后，您需根据研究方案接受相关体检、实验室检验等检查，供研究医生综合评估。若您经研究医生评估后，符合本项研究所有相关标准，您将正式进入本项研究，研究医生将根据研究流程和计划，制定您的诊疗及随访方案。
您将获得免费的研究相关检查及治疗，专业医疗团队的定期观察随访，以及适当的交通补助。
如果您对本项临床研究有兴趣，或您身边有符合上述条件的患者，请联系咨询：
联系人：安刚 教授
电话：15765305004 ；15620980764
中2组为24小时喂养，另外3组以24小时为周期间歇性禁食。正常喂养组和间歇性禁食组分别接受二甲双胍治疗或安慰剂治疗，研究结果发现二甲双胍仅在禁食诱导的低血糖期间治疗时显著抑制肿瘤生长。此外，研究人员发现肿瘤细胞只有在低糖环境下才会对二甲双胍敏感，表明二甲双胍在低糖环境中才肿瘤 锁定本词条由国家卫健委权威医学科普项目传播网络平台/百科名医网 提供内容 。肿瘤(tumour)是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物(neogrowth)，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物(neoplasm)。研究发现，肿瘤细胞会出现不同于正常细胞的代谢变化，同时肿瘤细胞自身可通过糖酵解和氧化磷酸化(OXPHOS)之间的转换来适应代谢环境的改变。2019年，Cancer Cell最新刊登了一篇文章，研究人员发现在禁食状态用二甲双胍可以显著抑制肿瘤生长，并提出PP2A-GSK3βMCL-1通路可能是肿瘤治疗的新靶点。[1] 文名称 tumor诊科室 肿瘤科常见发病 全身传染性 无专家解读专家图片确诊了肿瘤怎么办？WHO已把肿瘤定为慢性病，儿童肿瘤70%以上，成人肿瘤一半以上可以治愈。科普中国致力于权威的科学传播本词条认证专家为贡献者头像章静波丨研究员中国医学科学院基础医学研究所 细胞生物室 撰写国家卫生健康员会权威医学科普传播网络平台疾病概况科普文章 (4)目录1 分类2 科学研究基本信息英文名称 tumor 就诊科室 肿瘤科 常见发病部位 全身 传染性 无分类根据新生物的细胞特性及对机体的危害性程度，又将肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类。恶性肿瘤可分为癌和肉瘤，癌是指来源于上皮组织的恶性肿瘤。肉瘤是指间叶组织，包括纤维结缔组织、脂肪、肌肉、脉管、骨和软骨组织等，发生的恶性肿瘤，如由大肠黏膜上皮形成的恶性肿瘤称为大肠黏膜上皮癌，简称大肠癌。由皮肤上皮形成的称皮肤上皮癌，简称皮肤癌等等。所以，若医生说某某人患的是癌症，即表明患者长的是恶性肿瘤；若说某某人患的是胃癌，意思是患者的胃黏膜上皮形成的癌症，若说患者得的是胃肉瘤，则表明这种恶性肿瘤不是由黏膜上皮细胞所形成的，可能由平滑肌细胞恶变引起，或是属于胃的恶性淋巴瘤等。但也可笼统地说他罹患了癌症。白血病是一种血液系统的恶性肿瘤，所以俗称血癌。它是由骨髓中某型未成熟的白细胞弥漫性恶性生长，取代正常骨髓组织并进入血液中形成的。因在患者的血液中出现大量的这种肿瘤性白细胞，以致血液呈现乳糜样颜色的特征，因此人们便称它为白血病，其实此病名未能反映出它的癌细胞的生物学分类特征。在极大多数病例中，血液白细胞数量明显增多，但有时也可正常甚至减少。按白血病细胞的类型，可分为粒细胞型、淋巴细胞型、单核细胞型等3种。另外，一如上述，医生是根据肿瘤的病理学形态、生长方式以及对病人的危害程度，将肿瘤分为恶性和良性两大类的。现将它们的主要区别列表如下：良性肿瘤与恶性肿瘤的主要区别良性肿瘤恶性肿瘤(癌)生长缓慢有包膜，膨胀性生长，摸之有滑动边界清楚不转移，预后一般良好有局部压迫症状，一般无全身症状通常不会引起患者死亡生长迅速侵袭性生长，与周围组织粘连，摸之不能移动边界不清易发生转移，治疗后易复发早期即可能有低热、食欲差、体重下降、晚期可出现严重消瘦、贫血、发热等如不及时治疗，常导致死亡由于良性肿瘤与恶性肿瘤不但临床表现不一，更重要的是预后(病人的最后结局)不同，所以一旦发现体内出现肿块以及上述症状，应及时就医。科学研究019年，Cancer Cell最新刊登了一篇文章，研究人员发现在禁食状态下使用二甲双胍可以显著抑制肿瘤生长，并提出PP2A-GSK3β-MCL-1通路可能是肿瘤治疗的新靶点。研究表明，热量限制导致能量供应不足从而使机体新陈代谢等降低，并发挥抗癌作用。该研究中发现间歇性禁食不仅可以调节体内代谢增加化疗效果，并可以保护患者免受化疗的毒副作用，并有助于临床治疗。此外，研究人员将间歇性禁食和二甲双胍联合使用并探究对肿瘤的治疗潜力。研究人员将接种了人结肠癌细胞的实验小鼠分为五组，其中2组为24小时喂养，另外3组以24小时为周期间歇性禁食。正常喂养组和间歇性禁食组分别接受二甲双胍治疗或安慰剂治疗，研究结果发现二甲双胍仅在禁食诱导的低血糖期间治疗时显著抑制肿瘤生长。此外，研究人员发现肿瘤细胞只有在低糖环境下才会对二甲双胍敏感，表明二甲双胍在低糖环境中才会起到抗肿瘤作用。在低糖/二甲双胍治疗下，糖原合成酶激酶3β(GSK3β)在细胞中过度活化，促进细胞凋亡。而将该酶抑制后，低糖/二甲双胍抑制肿瘤生长的作用降低。进一步机制研究发现，二甲双胍/低血糖组合的协同抗肿瘤作用由PP2A下游的糖原合成酶激酶3β(GSK3β)活化介导，导致肿瘤细胞中促存活蛋白MCL-1的表达降低和细胞死亡。PP2A-GSK3β轴的特异性激活是二甲双胍诱导的CIP2A抑制的总和，PP2A抑制因子和PP2A调节亚基B56δ通过低葡萄糖上调，导致PP2A-B56δ复合物具有高亲和力的活性。该研究的结果表明，PP2A-GSK3β-MCL-1通路的发现可能成为治疗肿瘤的靶点，但二甲双胍/低糖联合治疗在患者身上的安全性还需要进一步试验证明。[1] 会起到抗肿瘤作用。在低糖/二甲双胍治疗下，糖原合成酶激酶3β(GSK3β)在细胞中过度活化，促进细胞凋亡。而将该酶抑制后，低糖/二甲双胍抑制肿瘤生长的作用降低
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