二师兄调戏嫦娥？也许他只是想跳支舞
2018/4/2 中国科学院北京综合研究中心
《西游记》中天蓬元帅醉酒调戏嫦娥，嫦娥一怒之下，状告玉帝，结果天蓬元帅被贬下界，错投猪胎，成了大名鼎鼎的猪八戒的故事，大家都很熟悉。不过大家可能不知道，八戒可能并非有心调戏嫦娥，只是想和嫦娥跳个舞，不过这个舞很不幸，叫做亨廷顿舞。
聪明的读者们想必已经猜到啦，今天我们来聊一聊一个沉重的话题，亨廷顿舞蹈症。亨廷顿舞蹈症(也称亨廷顿病，Huntington disease，HD)是一种全外显性的常染色体显性遗传病。它的临床症状复杂多变，常累及运动，认知和精神三个方面。患者病情呈进行性恶化，通常在发病15~20年后死亡。1872年由美国内科医师Huntington对临床症状首先进行了描述，由于患者的典型症状之一是出现全身不自主的舞蹈样动作，因此得名。
亨廷顿舞蹈症的主要临床症状通常分为三大类，包括运动症状，认知功能障碍及精神障碍。此外，还会引发其他系统发生原发性或继发性的并发症。亨廷顿舞蹈症发病一般在40岁左右。不过，也有非常年轻或非常年长发病的案例，这些患者通常出现不典型的临床症状，比如儿童患者多表现为严重发育迟缓，而老年患者的症状可能非常轻微。
1.运动症状
亨廷顿舞蹈症的典型症状是患者会出现全身不自主的舞蹈动作，但是，舞蹈样不自主动作并不是亨廷顿舞蹈症患者身上出现的唯一运动障碍(因此，学界将其改称亨廷顿病，不过亨廷顿舞蹈症的说法流传比较广，本文延用这一名称)，在一些患者中非舞蹈症状会比舞蹈症状更加严重影响功能。非舞蹈症状包括：肌张力异常、运动迟缓、步态障碍、体位不稳、肌阵挛、构音障碍、肌强直等等。
患者在发病初期会表现为短暂不能控制的装鬼脸，点头和手指屈伸运动，类似无痛性的抽搐，但较慢且非刻板式，随病情发展，不随意的运动进行性加重，出现典型的抬眉毛和头屈曲，当注视物体时头部跟着转动，患者行走时出现不稳，腾越步态，加上不断变换手的姿势，全身动作像舞蹈，在疾病后期患者因全身不自主运动而不能站立和行走，即使坐着也不稳，身体扭动，突然站起又突然坐下，卧床后躯干和肢体仍不停的扭动，当病情发展时，随意运动受损愈益明显，动作笨拙，迟缓，僵直，不能维持复杂的随意运动，出现吞咽困难，讲话吞吞吐吐和构音障碍，出现不正常的眼球活动，在病的晚期随意运动减慢，呈现出四肢不能活动的木僵状态。
此外，如果发病较早，还会有约半数少年型亨廷顿病者伴有全身性癫痫发作。
2.认知障碍
认知障碍有时会比舞蹈症早很多年出现。有研究发现，HD基因携带者中的40%有轻度认知功能障碍，且越接近发病其认知障碍越明显。
患者发病早期会出现日常生活和工作中的记忆和计算能力下降，患者记住新信息仅有轻度损害，但信息作修饰以便有效储存有明显困难，回忆也有显著缺陷，视空间功能及对社会和人际关系的判断能力下降，病人变的比较混乱，出现人格的改变。
随着症状的加深，患者会逐渐出现轻度找词困难和构音障碍，口语流利性渐渐变差，在病的中期和晚期，患者不能完成语言组织，加之舞蹈样运动障碍常可累及舌和唇，破坏了发音的韵律和敏捷性，妨碍了言语的量，速度，节律和短语的长度，患者的语言障碍逐步加重，但由于患者仍保留词的识别记忆及对手的识别和对物的命名能力，因此大部分尚能与人交流。不过患者的集中力和判断力都会受到不同程度的损害，因此计划性地和连续性的思维没办法进行，同时由于视空间能力的进一步下降，对结构的判断也会出现不同程度的困难。
3.精神障碍
亨廷顿舞蹈症还常常伴有复杂多变的精神障碍。早在运动症状出现前，患者就有可能由于知悉家庭病史和疾病风险而产生焦虑，并可出现抑郁发作。随后，患者也可能会出现性格方面的轻微变化，并出现攻击性行为和去抑制行为。
受疾病影响，亨廷顿舞蹈症的患者还普遍伴有不同程度的睡眠障碍，如睡眠潜伏期延长，睡眠效率下降，夜间觉醒次数增加及深慢波睡眠减等少。
这样一种可怕的疾病，大家可能觉得离我们的生活非常遥远，然而事实上亨廷顿舞蹈症的发病率并不低，作为单基因遗传病，这一疾病影响着全球近万分之一的人口，并有几倍于此的人群由于携带致病基因将会在中老年发病。深入来讲，就是亨廷顿舞蹈症是一种常染色体显性遗传病，其致病基因位于第4对常染色体短臂63位点，此基因编码的蛋白，被称为亨廷素(Huntingtin)，这个基因编码Htt 蛋白(Huntingtin protein)，在它的第一个外显子中，包含了重复的CAG三联密码子。在亨廷顿舞蹈症患者身上这个三联密码子的重复次数会出现异常增加。拥有多于36次CAG重复三联子的个体就会患病。
亨廷顿舞蹈症属于家族遗传病，子女的发病几率是50%，父系遗传占优势者发病较早，而母系遗传占优势者发病较晚，但如母亲已发病，在妊娠过程中，由于母体与胎儿的相互作用，大部分胎儿流产，而由父系遗传的小孩多能存活，和其他多谷酰胺重复病一样，亨廷顿病的遗传呈现遗传早发现象，即一代比一代发病早，且一代比一代症状重。
更可悲的是，亨廷顿舞蹈症的护理难度极高，一个手舞足蹈无法自控的成年人，无法喝水进食，生活不能自理，还经常不自主的伤害自己和别人，给患者和家人带来沉重的生活和精神负担。加之此病为家族遗传病，患者子女往往从小就看到自己未来的患病隐忧，其心理负担可想而知。最无奈的是，由于亨廷顿舞蹈症一直以来都缺乏合适的动物模型进行药物筛选，因此，目前尚无根治的方法。
好在治愈这种病的曙光出现了，虽然难为了可爱而又可敬的“二师兄”：2018年3月30日凌晨，生物学顶尖学术期刊《CELL》在线发表，我国科学家领衔的国际研究团队首次利用基因编辑技术和体细胞核移植技术，成功培育出世界首例亨廷顿舞蹈症基因敲入猪。
与非人灵长类动物相比，猪的基因多样、繁殖周期短、一窝产仔多，便于选育，且容易转化临床应用。2008年，中国科学家李晓江、李世华与美国Emory大学合作者共同瞄准了“大师兄”和“二师兄”作为亨廷顿舞蹈症的动物模型对象，并于2008年和2010年先后成功建立了世界首个转基因亨廷顿病猴模型和猪模型。但是，由于“大师兄”和“二师兄”都在出生后较短时间内死亡，不能传代，无法达到筛选治疗疾病药物的目的。
2013年开始，基因编辑技术(公众号曾经科普过内容，有兴趣请戳别总盯着娱乐圈啦，老外粉的中国明星都在科技界)被广泛应用于哺乳动物实验中，研究团队大胆尝试，利用该技术将人突变的亨廷顿基因插入到猪的内源性亨廷顿基因的表达框中，培育出带有突变基因的新生猪。5个月后，这些猪表现出类似亨廷顿舞蹈病“舞蹈样”异常行为，并能将这些病理特征及异常行为稳定地遗传给后代。目前这些“亨廷顿猪”已繁殖到第二代。这意味着这一团队在国际上首次建立了与神经退行性病人突变基因相似的大动物模型。中国科学院院士裴钢认为，这是我国继在基因编辑猴、克隆猴研究中取得突破性成果后，科学家在猪的疾病模型研究中取得的又一重大进展，表明我国在大动物模型研究中已走在世界前列，将极大推动我国生物医药产业的创新发展。
更可喜的是，这项研究不仅能够造福于亨廷顿舞蹈症的患者，还能有助于多基因突变病症如老年痴呆、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病的治疗，可谓功德无量。
虽然委屈了“二师兄”，不过想想能够造福这么多深受神经退行性疾病困扰的患者，还是值得的。二师兄，辛苦啦!
本期编辑：冯凯悦
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