晚期肝癌＝无法治愈？那是你还不知道这几个方案！
2022/8/26 18:30:00 拯救肝癌
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当确诊为肝癌后，大部分患者的第一想法是“能不能手术？”“还能活多久？”“肝脏长了坏东西，切掉不就好了吗？”
在这3个问题里面，有两个都是直接涉及到肝癌的切除手术。确实，手术切除是肝癌患者获得根治的首选治疗方式。然而不幸的是，我国约60-70%的肝癌患者发病时已是中晚期[1]，绝大多数的肝癌患者确诊时已经无法达到手术切除的标准。那对于这部分患者来说，难道没有治愈希望了吗？
并非如此，“不做手术就没救了”这种错误观念早该摒弃了!在世界医疗界对肝癌领域孜孜不倦地探索和研究之下，中晚期肝癌的治疗已经取得了非常大的突破，中晚期肝癌患者也能活得久且活得好!
今天，觅健科普君便带觅友们来深入了解中晚期肝癌患者最常用的介入治疗和药物治疗，用好这两大方案，中晚期肝癌患者也能获得长期生存。
01
介入治疗
介入治疗作为一把“利剑”，是中晚期肝癌的主要治疗手段，在近几十年来一直在各大肝癌权威指南中占据重要地位。在2007年有效的靶向药物出现之前，介入治疗在无法手术的中晚期肝癌治疗领域可以说是难逢对手。
经皮肝动脉栓塞化疗(TACE)是一种可以抑制肿瘤血供的微创手术，经导管把栓塞剂和化疗药物注射到肿瘤血管中，一方面将化疗药物直接打入肿瘤内，另一方面使得肿瘤缺血，无法从血液中获得更多的营养物质，从而抑制肿瘤生长。同时，药物直接到达肿瘤部位还能减轻全身性的副作用，因此，经皮肝动脉栓塞化疗具有疗效明确、操作微创、安全性高的特点。
目前TACE被公认为不能手术切除的中晚期肝癌首选的治疗方法，主要适用于中国肝癌分期(CNLC)Ⅱb、Ⅲa 和部分Ⅲb 期肝癌患者。
通过既往的研究发现，TACE治疗对于肿瘤负荷不高且有丰富血供的肝癌患者有着不错的疗效，但对于肿瘤巨大的肝癌患者，单纯的TACE效果不佳，难以达到彻底栓塞，并且可能引起较为严重的栓塞后综合征。
于是，中山大学附属肿瘤医院的赵明教授和石明教授团队尝试通过加强化疗、弱化栓塞的方式改善TACE治疗的局限性，而这个办法也就是肝动脉灌注化疗(HAIC)。
在中山大学附属肿瘤医院研究团队的努力下，越来越多的研究证据表明， 经HAIC治疗的中晚期肝癌患者有更好的生存率，并能获得较高的手术切除转化率，是值得推荐的治疗手段[2]。具体体现在：
1.治疗大肝癌，FOLFOX方案的HAIC疗效优于TACE
由中山大学附属肿瘤医院的石明教授团队开展的一项Ⅲ期研究[3]，评估了采用FOLFOX方案的肝动脉灌注化疗(FOLFOX-HAIC)对比TACE治疗大肝癌的疗效和安全性。
研究表明，针对无大血管侵犯或肝外扩散的不可切除肝细胞癌(最大直径 ≥ 7cm)，FOLFOX-HAIC 可以显著延长生存期，使肿瘤缩小更为明显，且减少严重不良反应，FOLFOX-HAIC治疗使更多患者获得手术切除的机会，从而得到根治。
简而言之，针对于大肝癌患者(肿瘤最大直径≥7cm)，FOLFOX-HAIC的方案显著优于TACE，患者能通过HAIC获得更久的生存。
2.HAIC联合靶向治疗，有效率提高
为了达到更好的抗肿瘤效果，目前临床中介入治疗常与其他治疗方案联合应用，包括局部消融、外科手术、系统治疗等，有利于延缓肿瘤进展，延长患者生存期。HAIC与靶向治疗的联合应用也进一步延长了晚期肝癌患者的总生存期。
中山大学肿瘤防治中心的石明教授团队开展的一项前瞻性的Ⅲ期临床研究显示[4] ， 索拉非尼联合FOLFOX-HAIC，相较于索拉非尼单药组，可以显著延缓合并门静脉癌栓肝癌患者的疾病进展，延长总生存期，联合治疗的客观缓解率(ORR)可达到 40.8%。
除此之外，越来越多以HAIC为基础的联合治疗也取得了突飞猛进的疗效，在后续的科普文章中，科普君还将更详细且全面地为觅友们讲解关于HAIC治疗的临床应用进展。
02
药物治疗
近年来，以靶向治疗和免疫治疗为代表的肝癌药物治疗进展迅速，药物种类日臻成熟，晚期肝癌患者可用的武器也愈加丰富。
1.“狙击手”：靶向治疗
2007年，索拉非尼被证实可使晚期肝癌患者生存期延长至10.7个月[5]，能够延缓晚期HCC的肿瘤进展，索拉非尼成为首个获批上市的肝癌靶向药物。2017年后，新的靶向药物相继问世，极大的丰富了晚期肝癌的治疗格局，包括仑伐替尼、多纳非尼、瑞戈非尼、阿帕替尼、雷莫卢单抗、卡博替尼等。
2.“特种兵”：免疫治疗
2018年，免疫治疗在肝癌治疗中脱颖而出，它是一种完全不同于其他治疗方式的崭新方案，免疫治疗不直接攻击癌细胞，而是激活患者自身的免疫系统来杀伤肿瘤。
相比于靶向治疗有明显的“耐药”现象，免疫治疗一旦起效，维持时间更长，患者可以通过免疫治疗达到长久的生存。
在众多免疫治疗药物中，PD-1/PD-L1单抗的出现彻底改变了晚期HCC一线治疗的新标准，成为中晚期肝癌患者的希望。尤其是在国家医保的大力支持下，多个国产PD-1单抗纳入医保目录中，未经过治疗的肝癌患者可以一线使用信迪利单抗，一线治疗失败的患者可使用二线治疗药物卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗等，肝癌患者都能用上高质量的免疫治疗药物。
3.“全能部队”：靶向与免疫强强联合
近几年，肝癌的免疫治疗仍在不断更新迭代中，靶向药物与免疫药物这两种系统治疗手段的“强强联合”使肝癌患者的生存期进一步提高，成为了肝癌治疗模式的新标准。国际及国内的肝癌治疗指南均把免疫检查点抑制剂联合贝伐珠单抗列为晚期肝癌一线治疗的优选方案。
2020年，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(T+A方案)问世，使晚期肝癌患者的中位生存期提高到了19.2个月，死亡风险下降42%(HR 0.58，P=0.0006)，其中，中国亚组的晚期肝癌患者中位生存期达到了24.0个月[6]。
无独有偶，国产组合强劲发力，信迪利单抗联合贝伐珠单抗(达伯舒?联合达攸同?)临床试验取得突破性进展，可以明显提高肝癌患者的生存获益，降低死亡风险43%(HR 0.57，P<0.001)。基于其优效的研究结果，信迪利单抗联合贝伐珠单抗于2021年6月被国家药监局批准为肝癌一线治疗的首个PD-1抑制剂联合方案。
这两个方案已被多个权威指南推荐为肝癌系统治疗的一线治疗方案
随着众多新研究层出不穷，药物治疗领域欣欣欣向荣。十几年时间里，从靶向药物到靶免联合，这些新药的出现使得晚期肝癌患者的预后得到了显著改善，将晚期肝癌患者的中位生存期从以往的不到1年时间，延长到目前的2年左右[5-6]，并不断进步!
总结
“工欲善其事，必先利其器”，在肝癌治疗“利器”愈发丰富的背景下，不可切除的中晚期肝癌患者如何根据自身情况选择最有利的治疗方式，科学地排兵布阵以达到更长的生存期，或许是新的疑问。
由于肝癌的治疗个体差异大，在单一学科的独立治疗下，肝癌患者的疗效并不一定能够达到最佳。因此，多学科的综合治疗模式尤其重要，通过高效、全面的综合治疗能在延长患者总生存期的同时，更大限度地改善患者的生存质量。
基于此，患者在选择就诊医院和主诊医生时，可以考虑具有多学科综合治疗实力的医生团队，如中山大学肿瘤防治中心肝脏外科团队，将外科治疗、介入治疗、靶向治疗、免疫治疗等综合考量后，择优选择最佳治疗方案。
专家简介
石明 教授
教授、主任医师、博士生导师
中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任医师、主诊教授
国家杰出青年基金获得者
“广东特支计划”杰出人才项目获得者
中国抗癌协会肝癌专业委员会委员
广东省抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会肝癌专业委员会青年委员会主任委员
Journal of Hepatocellular Carcinoma编委
Chinese Journal of Cancer Research编委
实用癌症杂志编委
门诊时间：
越秀院区
周一上午，周三上午
黄埔院区
周二上午
专家简介
徐立 教授
主任医师 博士生导师
中山大学附属肿瘤医院肝脏外科主任医师、主诊教授
广东省杰出青年医学人才
美国约翰霍普金斯大学博士后
国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
中国抗癌协会肝癌专业委员会委员
中华医学会肝病学分会肝癌学组委员
中国抗癌协会胆管癌协作组委员
广东省医学会肝癌分会副主任委员
门诊时间：
越秀院区
周二下午，周四下午
黄埔院区
周一上午
专家简介
李启炯 教授
中山大学肿瘤防治中心肝脏外科 石明教授团队
副主任医师 副教授 医学博士
擅长晚期肝癌的诊治，肝癌的微创外科治疗、介入治疗、靶向治疗。
广东省抗癌协会肝胆肿瘤专委会青委
广东省抗癌协会胆胰专业委员会青委
广东省临床医学学会肿瘤学专委会青委
门诊时间：
越秀院区
周二下午、周五上午
黄埔院区
周一上午
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肝癌
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参考来源
[1]中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤分会, 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院消化道肿瘤多学科协作组, 赵海涛,等. 肝细胞癌新辅助及转化治疗中国专家共识[J]. 肝癌电子杂志, 2022, 9(1):6.
[2]中国抗癌协会肝癌专业委员会，中国肝癌多学科综合治疗专家共识[J].中国医学前沿杂志(电子版),2020.12(06):28-36.
[3]Li QJ, He MK, Chen HW, et al. Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin Versus Transarterial Chemoembolization for Large Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Phase III Trial [published online ahead of print, 2021 Oct 14]. J Clin Oncol. 2021;JCO2100608.
[4]He MK，Li QJ，Zou RH，et al. Sorafenib plus hepatic arterial infusion of oxaliplatin，fluorouracil，and leucovorin vs sorafenib alone for hepatocellular carcinoma with portal vein invasion：a randomized clinical tria [J]. JAMA Oncol， 2019，5(7)：953-960.
[5]LLOVET JM, RICCI S, MAZZAFERRO V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med, 2008, 359 (4) : 378-390.
[6]Galle PR, Finn RS, Qin SK, et al. Patient-reported outcomes with atezolizumab plus bevacizumab versus sorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (IMbrave150): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 May 27.
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