死亡风险高达50%的副作用，哪些肝癌患者要格外注意？
2022/9/6 18:35:00 拯救肝癌
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免疫治疗的崛起，让越来越多的晚期肝癌患者从免疫治疗中获益；免疫药物一旦起效将长久获益的特殊疗效也被大家所熟悉。
但在这背后，一个严重的死亡风险就潜伏在使用免疫治疗的肝癌患者的身边。
01
这个副作用“脾气有点爆”
说起免疫治疗的副作用，最让肝癌患者担心的一个副作用应该就是免疫性心肌炎。觅健科普君上周还看到有觅友提问关于免疫性心肌炎的问题。
那到底什么是免疫性心肌炎呢？免疫性心肌炎其实是是免疫药物的心脏副作用之一，发生率在1%-2%[1]，但具有高致死性的特点，免疫性心肌炎的致死率高达39.7%-50%。
免疫性心肌炎的临床表现常呈急性或爆发性发作的特征，患者可能出现胸痛、活动时呼吸困难以及下肢水肿等临床症状，并在数天或1周-2周内迅速加重，甚至出现心源性休克或心脏骤停。
图片来源：摄图网
免疫性心肌炎的中位发病时间在首次应用免疫抑制剂后的1-3个月，大部分病例出现在用药1-3个周期后，短则可发生于用药2天后，长则可能发生于用药后1年多[1]。
早在2016年，世界著名医学期刊《新英格兰杂志》就曾报道过两例黑色素瘤患者因免疫检查点抑制剂治疗而导致严重心肌炎死亡的案例，引起了全球关注。《新英格兰杂志》曾指出PD-1抗体单药使用导致的免疫性心脏炎症发生率约为万分之六；而PD-1抗体和CTLA-4抗体联合使用，这一比例将上升到千分之三左右，一旦发生严重的心肌炎，病死率极高。
著名医学期刊《柳叶刀》杂志也发表过一篇来自美国范德堡大学的通讯文章，研究者们分析了免疫治疗之后发生严重心肌炎的101例患者的详细资料，警告使用这类疗法的患者要高度警惕免疫性心肌炎的产生。
02
副作用诊断要趁早
尽管免疫性心肌炎会导致严重的后果，但它的临床表现却不具有很强的特异性，可能出现的临床表现十分广泛，如急性心力衰竭、室性心律失常、心源性休克甚至死亡。
而心力衰竭可以表现为胸痛、气短等，也可以表现为肺水肿。心律失常者可以有心慌的症状，心电图可表现为心脏传导阻滞或房性和室性心律失常，严重者可发生心源性猝死[1]。
如果医生临床经验不足，往往会疏忽疾病的发生发展，因此，患者在用药后的检查就变得极为重要。
中山大学肿瘤防治中心蔡修宇教授曾在采访中提到过一个案例，眼睛睁不开也有可能是心肌炎的早期表现，因为眼肌、心肌与骨骼肌是一套肌肉系统，眼肌较敏感，所以可能是心肌炎的早期症状。
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如果出现这些症状，肝癌患者及家属要马上跟医务人员报告并进行相关检查，如心肌酶谱，特别是肌钙蛋白等，还有心电图、心脏彩超、磁共振等检查，甚至病人需要进行心肌或骨骼肌的活检，帮助判断是不是免疫性心肌炎。
免疫性心肌炎的实验室检查可能会有以下几个表现[2]：
(1)血肌钙蛋白轻至中度升高，但不符合急性心肌梗死的升降规律；
(2)血脑钠肽( BNP)或N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)进行性升高；
(3)心电图检查可见ST-T改变，部分导联R波消失Q波形成，甚至QRS波增宽，可能合并多种心律失常，如室性早搏、持续性室速等；
(4)超声心动图检查可见左室壁普遍或节段性运动减低，心腔多无明显扩大，左室(可能合并右室)射血分数减低，伴或不伴中重度瓣膜关闭不全；
(5)冠脉增强CT或冠状动脉造影无阻塞性冠状动脉疾病证据；
(6)心脏增强核磁共振(CMR)可见心肌水肿和/或心肌内延迟强化，左室射血分数轻-中度降低；
(7)心内膜活检可见心肌细胞变性、坏死、纤维化，以及T淋巴细胞浸润，有个案报道可见多核巨细胞心肌浸润。
03
预防是关键
免疫药物在增强人体免疫系统抗肿瘤效应的同时，也会出现免疫机制 “敌我不分”，进而导致免疫相关性不良反应的产生。而免疫诱发心肌炎的机制尚不完全明确，可能的机制有自身抗原介导的免疫反应、心肌肌钙蛋白介导的自身抗体反应。
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鉴于免疫性相关心脏副作用的高致死率，密切监测临床病情变化，早期发现病情改变对改善患者预后尤为重要。免疫性心肌炎不是人人都会有，但是下述人群可能需要格外注意：
(1)联合应用免疫药物或应用免疫药物，同时合并使用其他心脏毒性药物的患者；
(2)有使用蒽环类药物或其他心脏毒性药物病史；
(3)出现免疫药物导致的其他系统性损伤；
(4)既往患有自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、结节病；
(5)有基础心脏疾病，如冠心病、心力衰竭、心肌炎、化疗后心力衰竭病史的患者。
NCCN指南指出，对于心脏毒副作用(主要针对急性心肌炎)建议完善检查后将病情严重程度分层。对于病情严重患者和危及生命的患者，均需要立刻停用免疫治疗。
各大指南对于发生不同等级免疫性心肌炎的患者，是否能重启免疫治疗尚无定论，较为一致的意见是，一旦发现可疑病例需即刻暂停免疫治疗。尽管恶性肿瘤治疗的中断可能会增加肿瘤进展的风险，但更需要考虑心脏不良事件的发生可能会直接导致患者死亡[1]。
尾声
对于治疗副作用的产生，早期预防仍是最关键的一步。
在开始免疫治疗前，我们可以通过常规进行基线心电图与肌钙蛋白检测，来识别高危患者。觅友们在治疗中也应该完善检查，动态观察指标的变化，有问题及时咨询医生!让我们的抗癌治疗进行的更安全!
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肝癌
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参考来源
[1]陈晞，李琳.免疫检查点抑制剂相关心肌炎的研究进展[J].癌症进展，2022，20(2)：1081-1086.
[2]Guo X, Wang H, Zhou J, Duan L, Li Y, Si X, Zhang L, Fang L, Zhang L.[Clinical Diagnosis and Treatment Recommendations for Cardiac Adverse ReactionsRelated to Immune Checkpoint Inhibitor]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2019 Oct20;22(10):627-632. Chinese. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2019.10.04.
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封面图片：摄图网
责任编辑：觅健科普君
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