胆管癌治疗新突破！新药GNS561获批“孤儿药”资格
2022/9/23 18:30:00 拯救肝癌

    

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     胆管癌治疗再添新药!近期，美国FDA授予了GNS561(ezurpimtrostat)用于胆管癌治疗的孤儿药资格。

     所谓的“孤儿药”是指用来预防、治疗、诊断罕见病的药物，这类药物的特点是市场需求少且研发成本高，数量相对来说也较少，所以被形象的成为“孤儿”。

     新药物的资格认证对胆管癌患者来说是“福音”。肝胆管癌是一种“小众”类型癌，约占肝癌的10-15%^[1]，患者数量相对少，且治疗手段有限，患者的预后也常常不尽如人意。而现在GNS561的出现让临床治疗多了一个选择，胆管癌患者也有希望得到更好的生存获益!

     01

     胆管癌的治疗现状

     目前，在临床中治疗胆管癌的方式仍是以手术为主，但据统计，仅有35%的患者能够早期发现并接受根治性手术^[2]，术后复发率和转移率较高，所以在术后还需进行综合治疗来抑制肿瘤细胞增殖，防止复发和转移。

    

     图片来源：摄图网

     局部晚期或转移性胆管癌的标准一线治疗方案是吉西他滨联合顺铂化疗，但本方案对胆管癌术后辅助化疗并未带来获益，所以在术后辅助治疗的研究还需要深入探索填补空白。

     在靶向治疗方面，不同于肝癌治疗有索拉非尼、仑伐替尼等药物作为一线用药且疗效显著，胆管癌的靶向用药大多数仍在试验阶段。今年4月，佩米替尼片(商品名：达伯坦^?)正式获得国家药品监督局批准上市，成为国内首款获批的胆管癌靶向药。

     在免疫治疗方面，KEYNOTE-028临床I期研究和KEYNOTE-158临床II期研究发现，帕博利珠单抗在部分晚期胆道癌患者中有较好疗效，为免疫治疗的探索开了个好头。但无论是靶向治疗、免疫治疗或者是其他联合疗法，都还处在探索阶段，临床上能使用的治疗药物仍然十分有限。

     02

     “新孤儿”来袭，让临床用药不再“孤独”

     在治疗胆管癌的药物研发上，可以说是路漫漫其修远兮，此次获批的“新孤儿”有望解决临床的“燃眉之急”。

     在晚期胆管癌中，自噬会在肿瘤细胞中被激活从而加速肿瘤发展。而“新孤儿”GNS561是一种PPT-1(棕榈酰蛋白硫酯酶-1)抑制剂，正好能通过与PPT1相互作用抑制肿瘤晚期自噬和扩大溶酶体的剂量依赖性积聚，改善肿瘤微环境，从而阻止癌细胞继续发展。

     GNS561的一项I期、开放标签、剂量递增试验探索了GNS561的安全性、耐受性、以及抗肿瘤活性。结果显示：在300mg每日两次口服的剂量下，轻至中度恶心和呕吐的频繁发生难以控制，所以出于安全性考虑将300mg每日两次口服的剂量作为接近最大耐受剂量，并探索200mg 每日两次口服作为潜在推荐剂量。

    

     图片来源：摄图网

     在安全性方面，GNS561并未出现剂量限制性毒性，其他的多为1-2级不良事件；发生率最高的是恶心(50%)、呕吐(54%)和腹泻(35%)，在经过处理后均能得到缓解。

     在20例可评估抗肿瘤活性的患者中，5例稳定疾病，15例进展疾病。5例病情稳定的患者中，3例患者接受了索拉非尼预处理治疗晚期肝癌，并经历5-16个月的肿瘤稳定。其余2例患者曾接受过吉西他滨-顺铂化疗，其中1例患者在化疗12个月期间病情稳定，1例患者在化疗5个月期间部分缓解，有一位患者肿瘤缩小了23%^[3]!

     在I期试验中，GNS561展现了不俗的抗肿瘤活性，这也使得胆管癌治疗药物名单上又多了一名强有力的候选人，其安全性同样有突出表现，增强了后续研究的信心。

     总结

     长时间以来，胆管癌由于“小众”，在临床治疗中显得十分棘手，但随着药物研究的不断突破，让原本缺少药物的局面逐渐被逆转。

     我们期待在不久的将来，有更多药物能投入使用，胆管癌患者的生存期也能更大程度得到提高，不再为治疗发愁!

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     参考来源

     [1]科技部传染病防治重大专项课题"病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究"专家组.肝内胆管癌外科治疗中国专家共识(2020版). 中华消化外科杂志, 2021. 20: p.1-15.

     [2]张文杰, 孙倍成. 胆管癌的治疗进展 [J]. 肝胆胰外科杂志, 2020, 32(6): 326-330.

     [3]Harding JJ, Awada A, Roth G, Decaens T, Merle P, Kotecki N, Dreyer C, Ansaldi C, Rachid M, Mezouar S, Menut A, Bestion EN, Paradis V, Halfon P, Abou-Alfa GK, Raymond E. First-In-Human Effects of PPT1 Inhibition Using the Oral Treatment with GNS561/Ezurpimtrostat in Patients with Primary and Secondary Liver Cancers. Liver Cancer. 2022 Feb 15;11(3):268-277.

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     封面图片：稿定设计

     责任编辑：觅健科普君

    

    

    

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